La omaveloxolona muestra una variedad de beneficios neurológicos para los pacientes con AF en el ensayo MOXIe

Después de casi un año de su uso, la omaveloxolona (RTA 408) mejoró significativamente la función neurológica en varias medidas clínicas en personas con ataxia de Friedreich (FA), y en general fue segura y bien tolerada, según los resultados del ensayo de fase 2 de MOXIe.

Estos hallazgos se publicaron en Annals of Neurology en el estudio ” Seguridad y eficacia de la omaveloxolona en la ataxia de Friedreich (estudio MOXIe) “.

La omaveloxolona (RTA-408), desarrollada por  Reata Pharmaceuticals , es una terapia oral en investigación diseñada para activar Nrf2 , una proteína que regula la actividad genética para restaurar la producción de energía en las células, que está alterada en personas con AF.

MOXIe es un ensayo clínico de fase 2 de dos partes, aleatorizado y controlado con placebo ( NCT02255435 ), que evalúa la seguridad y eficacia de la omaveloxolona en adolescentes y adultos con AF, de 16 a 40 años de edad.

La primera parte fue una fase de aumento de dosis, en la que 69 pacientes recibieron dosis diarias crecientes de omaveloxolona (entre 2,5 y 300 mg) o un placebo durante 12 semanas para determinar la mejor dosis para la segunda parte.

Durante esta fase, los pacientes tratados mostraron mejoras dependientes de la dosis en medidas seleccionadas, incluida la prueba de esfuerzo cardiopulmonar y la función neurológica, según lo evaluado por la Escala de calificación de ataxia de Friedreich modificada (mFARS), una escala aprobada por la FDA para medir la progresión de la enfermedad.

En la segunda parte, MOXIe inscribió a 103 pacientes en 11 sitios de estudio en los EE. UU., Europa y Australia. Estas personas fueron asignadas al azar a omaveloxolona a 150 mg o cápsulas de placebo una vez al día durante 48 semanas.

Un total de 94 (91%) pacientes completaron las 48 semanas de tratamiento, incluidos 44 de 51 pacientes (86%) asignados al azar a omaveloxolona y 50 de 52 participantes (96%) asignados al azar a placebo.

El análisis de eficacia principal se limitó a pacientes sin la deformidad del pie cavo e incluyó a 40 pacientes tratados con omaveloxolona y a 42 que recibieron un placebo. Los análisis de seguridad incluyeron a todos los pacientes.

A las 48 semanas en comparación con las medidas iniciales (inicio del estudio), los pacientes tratados experimentaron una disminución media de mFARS de 1,55 puntos, mientras que los que estaban en el grupo placebo otuvieron un aumento medio de mFARS de 0,85, lo que representa una diferencia entre los grupos de tratamiento de 2,40 puntos. Es de destacar que los aumentos en las puntuaciones de mFARS representan un empeoramiento de la función neurológica.

La omaveloxolona mejoró cada componente dentro de la evaluación mFARS, incluida la coordinación bulbar (cara, cabeza y cuello), extremidades superiores e inferiores, aunque los mayores efectos se observaron en la estabilidad en posición vertical, que empeoró constantemente con el tiempo entre los que recibieron un placebo.

Un análisis secundario en la población global de la Parte 2, que incluyó pacientes con pie cavo, confirmó el análisis primario, mostrando una diferencia entre los grupos de omaveloxolona y placebo de 1,93 puntos mFARS.

Se observaron mejoras en los mFARS con el uso de omaveloxolona independientemente del sexo y la edad, aunque las mayores mejoras estuvieron en los menores de 18 años. En este subgrupo de pacientes, las puntuaciones de mFARS aumentaron (empeoraron) en 2,52 puntos en los que recibieron un placebo, mientras que las puntuaciones se redujeron en 1,63 puntos en los que recibieron omaveloxolona, ​​lo que representa una mejora de 4,16 puntos.

Luego, los investigadores examinaron estos datos a través de un enfoque estadístico diferente, para reducir la probabilidad de que la metodología de análisis original haya arrojado resultados inexactos. Este análisis mostró un beneficio aún mayor del uso de omaveloxolona, ​​ya que los pacientes tratados experimentaron diferencias de 2,83 puntos en sus puntuaciones mFARS en comparación con los que recibieron placebo.

Estos resultados se mantuvieron después de tener en cuenta la miocardiopatía (enfermedades del músculo cardíaco) y la longitud de repetición GAA1, el defecto genético subyacente en la FA.

También se observaron mejoras en otras medidas clínicas con 48 semanas de tratamiento contra placebo, incluida la medida informada por el paciente Impresión global del cambio del paciente (PGIC) y la evaluación del médico Impresión clínica global del cambio (CGIC), pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas .

Pero el tratamiento mejoró significativamente las puntuaciones de las actividades de la vida diaria (FA-ADL), una medida de las actividades diarias de cuidado personal, en comparación con el placebo, con puntuaciones que favorecieron a la omaveloxolona en las nueve secciones de FA-ADL.

El uso de omaveloxolona también condujo a un aumento de los niveles de ferritina (una medida del hierro general) y a una reducción de la bilirrubina total (un marcador de la función hepática deficiente) en comparación con el placebo, lo que fue “consistente con la restauración de anomalías bioquímicas”.

Se informaron eventos adversos en todos los pacientes de ambos grupos. Los más comunes, y más frecuentes con omaveloxolona que con placebo, incluyeron dolor de cabeza, náuseas, fatiga, diarrea y dolor abdominal. Se informó un aumento de los niveles de ALT y AST (lo que sugiere una función hepática anormal), pero estos aumentos se revirtieron.

La mayoría de los eventos adversos en los que recibieron omaveloxolona se limitaron a las primeras 12 semanas, y se informaron menos eventos entre las semanas 12 y 48.

Tres pacientes con omaveloxolona y dos pacientes con placebo experimentaron eventos adversos graves, y dos pacientes adicionales con omaveloxolona dos semanas después de recibir la dosis final. Cuatro pacientes con omaveloxolona y dos con placebo interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios. No se produjeron eventos adversos graves en pacientes pediátricos que resulten en la suspensión del tratamiento.

“En el ensayo MOXIe, la omaveloxolona mejoró significativamente la función neurológica en comparación con el placebo y, en general, fue segura y bien tolerada”, escribieron los investigadores. “Representa un agente terapéutico potencial en [la ataxia de Friedreich ]”.

 

 

<<<Noticias relacionadas>>>

La FDA revisará la propuesta de ensayo confirmatoria para la omaveloxolona

Farmacocinética y farmacodinamia del novedoso activador de Nrf2 omaveloxolone en primates

Omaveloxolone-designado medicamento huérfano para el tratamiento de la ataxia de Friedreich