Farmacocinética y farmacodinamia del novedoso activador de Nrf2 omaveloxolone en primates
Reisman SA 1 , Gahir SS 1 , Lee CI 1 , Proksch JW 1 , Sakamoto M 1 , Ward KW 1 .

Fuente, 24 de mayo de 2019

La omaveloxolona es una terapia potencial que activa Nrf2, un factor de transcripción maestro que regula los genes con propiedades bioenergéticas antioxidantes, antiinflamatorias y mitocondriales, y se está evaluando en pacientes con ataxia de Friedreich.

Este estudio evaluó la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y la distribución tisular de omaveloxolona en monos después de dosis orales únicas y múltiples, y luego comparó estos datos con los resultados iniciales en pacientes con ataxia de Friedreich.

Se generó un modelo PK / PD con los datos de los monos y se usó para evaluar más a fondo el perfil PK del paciente con ataxia de Friedreich.

Los autores encontraron que la administración oral de omaveloxolona a monos se asoció con una PK plasmática de dosis lineal y concentraciones fácilmente medibles y proporcionales a la dosis en el hígado, el pulmón y el cerebro.

También se observó la inducción dependiente de la dosis de los genes diana Nrf2.

Clínicamente, la administración oral de omaveloxolona a pacientes con ataxia de Friedreich en dosis incrementales de 2.5 a 300 mg produjo exposiciones sistémicas proporcionales a la dosis.

Las dosis clínicas de al menos 80 mg se asociaron con mejoras significativas en la función neurológica en los pacientes y generaron concentraciones plasmáticas de omaveloxolona consistentes con aquellas que inducen significativamente genes diana Nrf2 en monos, como se muestra con el modelo PK / PD de monos.

En general, los datos de monos demuestran un perfil de PK y distribución tisular bien caracterizados y proporcionales a la dosis después de la administración oral de omaveloxolona, ​​que se asoció con la activación de Nrf2.

Además, las exposiciones sistémicas a la omaveloxolona que producen la activación de Nrf2 en monos se podían alcanzar fácilmente en Friedreich ‘

 

Resumen

Omaveloxolone es un triterpenoide oleanano sintético que activa farmacológicamente Nrf2, un factor de transcripción maestro que regula los genes con propiedades bioenergéticas antioxidantes, antiinflamatorias y mitocondriales, y se está evaluando en pacientes con ataxia de Friedreich.

 

MÉTODOS:

El presente estudio evaluó la farmacocinética (PK) y la distribución tisular de omaveloxolona en monos después de dosis orales únicas y múltiples, y luego comparó estos datos con los resultados iniciales en pacientes con ataxia de Friedreich. Las evaluaciones farmacodinámicas (PD) en monos consistieron en la expresión del ARNm del gen diana Nrf2 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC), hígado, pulmón y cerebro. Se generó un modelo PK / PD con los datos de los monos y se usó para evaluar más a fondo el perfil PK del paciente con ataxia de Friedreich.

 

RESULTADOS:

La administración oral de omaveloxolona a monos se asoció con una PK plasmática de dosis lineal y concentraciones fácilmente medibles y proporcionales a la dosis en el hígado, los pulmones y el cerebro. También se observó la inducción dependiente de la dosis de los genes diana Nrf2 en PBMC y tejidos. Clínicamente, la administración oral de omaveloxolona a pacientes con ataxia de Friedreich en dosis incrementales de 2.5 a 300 mg produjo exposiciones sistémicas proporcionales a la dosis. Las dosis clínicas de al menos 80 mg se asociaron con mejoras significativas en la función neurológica en los pacientes y generaron concentraciones plasmáticas de omaveloxolona consistentes con aquellas que inducen significativamente genes diana Nrf2 en monos, como se muestra con el modelo PK / PD de monos.

 

CONCLUSIÓN:

En general, los datos de monos demuestran un perfil de PK y distribución tisular bien caracterizados y proporcionales a la dosis después de la administración oral de omaveloxolona, ​​que se asoció con la activación de Nrf2. Además, las exposiciones sistémicas a la omaveloxolona que producen la activación de Nrf2 en monos se podían alcanzar fácilmente en pacientes con ataxia de Friedreich después de la administración oral.