La sobreexpresión de GRP75 rescata la deficiencia de frataxina y los fenotipos mitocondriales en los modelos celulares de Ataxia de Friedreich
Yi Na Dong Emily McMillian Elisia M Clark Hong Lin David R Lynch
Extrado de la Fuente, Genética Molecular Humana
La ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva causada por la deficiencia de frataxina, una proteína mitocondrial crucial para la biogénesis del racimo hierro-azufre y la producción de ATP.
Actualmente no hay terapia para frenar la progresión de FRDA. La evidencia reciente indica que la regulación postraduccional de los niveles de frataxina residual puede rescatar parte del déficit funcional de FRDA, lo que aumenta la posibilidad de aumentar los niveles de frataxina residual como tratamiento para FRDA.
Aquí, presentamos pruebas de que la chaperona molecular mitocondrial GRP75, también conocida como mortalin / mthsp70 / PBP74, interactúa directamente con la frataxina tanto in vivo en la corteza del ratón como in vitro en las neuronas corticales.
La sobreexpresión de GRP75 incrementa los niveles tanto de la frataxina de tipo salvaje como de las variantes de frataxina missense clínicamente relevantes en las células HEK293 mientras que las variantes clínicas de GRP75 como R126W, A476T y P509S impiden la unión de GRP75 con frataxina y el efecto de GRP75 en los niveles de frataxina.
Además, la sobreexpresión de GRP75 rescata la deficiencia de frataxina y los fenotipos celulares anormales, como la red mitocondrial anormal y la disminución de los niveles de ATP en células derivadas de FRDA.
El efecto de GRP75 en la frataxina puede estar mediado en parte por la interacción física entre GRP75 y la peptidasa de procesamiento mitocondrial (MPP), que hace que la frataxina sea más accesible para la MPP. A medida que los niveles de GRP75 disminuyen en múltiples tipos de células de pacientes con FRDA.
