Seguridad y Eficacia de interferón gamma en Friedreich Ataxia

Fuente, febrero 2020

La ataxia de Friedreich (FRDA) es la más frecuente entre las ataxias autosómicas recesivas, causadas por una producción insuficiente de la proteína mitocondrial frataxina y caracterizada por una serie de déficits sensorimotores que, junto con un fallo progresivo del corazón, reducen la esperanza de vida. No existe una cura aprobada para la FRDA.

Aquí informamos de los resultados de un ensayo clínico de etiqueta abierta que prueba la seguridad y eficacia del interferón humano recombinante (IFNγ)-1b (Imukin, Boheringer Ingelheim, Alemania) en un grupo de 12 pacientes jóvenes con FRDA tratados durante 6 meses. El tratamiento fue seguro, con sólo 2 efectos adversos graves, ambos resueltos espontáneamente, y 1 abanonó como resultado de una negativa del paciente a continuar el tratamiento a pesar de la resolución del evento. Aunque, el tratamiento fue razonablemente bien tolerado con la aparición de eventos adversos comunes que se sabe que están asociados con el tratamiento con IFNγ.

La eficacia se midió mediante la Escala para la Evaluación y Calificación de la Ataxia (SARA), por parámetros cardíacos, y por la cuantificación de la frataxina utilizando un diseño longitudinal en el que se controla la progresión de la enfermedad antes y después del tratamiento para que cada paciente sea un control eficaz por él/ella misma.

En los 11 pacientes que completaron el tratamiento, las puntuaciones de SARA aumentaron un promedio de 2,7 – 0,7 puntos desde la evaluación completada 6-12 meses antes del inicio del medicamento hasta el inicio del tratamiento.

Por el contrario, se midieron cambios no significativos y ligeramente negativos en la puntuación SARA durante el tratamiento con IFN. La puntuación SARA reanudó una tendencia alcista moderada después de la interrupción del tratamiento.

Por lo tanto, la progresión de SARA se detuvo por completo durante el tratamiento con IFNγ (P – 0,013), lo que sugiere su eficacia. El bloqueo de la progresión de SARA en el grupo fue significativo incluso cuando se tuvo en cuenta a 3 pacientes que respondieron mal.

Entre los parámetros cardíacos investigados, el espesor de la pared interventricular diastólica final y el índice Sokolow-Lyon se redujeron por el tratamiento (Fig. 1C,D). Ambos parámetros se recuperaron 6 meses después de la finalización del tratamiento.

Los parámetros cardíacos adicionales y la cuantificación de la frataxina en las células mononucleares de la sangre periférica no proporcionaron indicaciones significativas (ver Información de apoyo).

IFNγ promueve la acumulación de frataxina y mejora el rendimiento motor en ratones FRDA. Dos estudios clínicos de fase II sugirieron una posible mejora clínica en pacientes con FRDA. El uso exitoso de IFNγ en el tratamiento de las manifestaciones cardíacas de FRDA fue también reportado. Recientemente, un estudio grande y multicéntrico no pudo detectar cambios significativos en las puntuaciones modificadas de la escala de clasificación de ataxia de Friedreich entre los grupos dosificados y el placebo con IFNγ durante 26 semanas.

Sin embargo, la alta variabilidad de las puntuaciones modificadas de la Escala de Calificación de Ataxia de Friedreich hizo que el estudio estuviera estadísticamente subalimentado. Por otra parte, el momento incorrecto en la dosificación de drogas causó efectos secundarios transitorios para interferir con las evaluaciones neurológicas. Sin embargo, en la extensión de etiqueta abierta del estudio, los pacientes que recibieron IFN durante 52 semanas mostraron un curso de enfermedad más estable en comparación con los datos de historia natural.

Una indicación relevante que surge de nuestro estudio, el estudio mencionado anteriormente y de los numerosos pacientes de FRDA que utilizan IFN fuera de etiqueta es la posible presencia de no respondedores. Por lo tanto, un diseño de abstinencia aleatorizado es el más adecuado para aumentar la potencia de futuros ensayos clínicos para evaluar definitivamente la eficacia del tratamiento con IFN en FRDA.