Se encuentran más vectores eficientes de terapia génica que pueden ayudar a los trastornos como FA
Fuente, 22 DE FEBRERO DE 2018
Los investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC describieron características estructurales cruciales que permiten que los vectores de terapia genética lleguen al cerebro. El descubrimiento es clave para las enfermedades neurológicas con ensayos de terapia génica en curso, como la ataxia de Friedreich (FA) .
El estudio, » Mapeo de los determinantes estructurales necesarios para AAVrh.10 Transporte a través de la barrera sangre-cerebro «, apareció en la revista Molecular Therapy .
Los virus adeno-asociados (AAV) se encuentran entre los vectores más utilizados en la terapia génica. Estos tipos de vectores virales no infecciosos modificados están diseñados para dirigirse y administrar ADN a células específicas, y han estado en el centro de las estrategias de tratamiento de la etapa clínica .
Los AAV solo pueden cruzar la barrera hematoencefálica en dosis altas. Además de su alto costo, estas dosis también pueden causar toxicidad hepática significativa.
Por lo tanto, el equipo de investigación estudió qué características estructurales específicas les dan a los AAV la capacidad de llegar al cerebro, por lo que su especificidad y eficiencia podrían mejorarse.
Los investigadores combinaron dos AAV conocidos: AAV1, que no cruza la barrera hematoencefálica, y AAVrh.10, que sí lo hace. Los investigadores realizaron múltiples intercambios de diferentes extensiones de ADN de un AAV a otro y luego caracterizaron los nuevos constructos en ratones.
Los resultados mostraron que un grupo clave de solo ocho aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas) en la cápside viral de AAVrh.10 permite un cruce eficiente de la barrera hematoencefálica. Con esta secuencia de aminoácidos clave, AAV1 ahora también fue capaz de llegar al cerebro.
Una eficacia mejorada puede permitir dosis de vector más bajas, lo que es importante para evitar la toxicidad .
«El mapeo funcional de esta huella superficial de la cápside proporciona una hoja de ruta para la ingeniería de las cápsides de AAV sintéticas para una transferencia génica eficiente [del sistema nervioso central] con un perfil de seguridad mejorado», escribieron los investigadores.
Los resultados sugieren que los AAV existentes que se usan en la terapia génica para tratar trastornos del sistema nervioso central podrían mejorarse al agregar el mismo conjunto de aminoácidos o uno similar.
Además del riesgo reducido de efectos adversos de una dosis potencialmente más pequeña, los hallazgos mostraron que las variantes de AAV que contienen el conjunto crucial de aminoácidos también tenían menos probabilidades de entrar en células no cerebrales, incluidas las células hepáticas.
«Las variantes de AAV que contienen esta huella de aminoácido clave se introducen preferentemente en las neuronas en lugar de otros tipos de células cerebrales», dijo en un comunicado de prensa Aravind Asokan, PhD, autor principal del estudio y profesor de genética . «La disminución de la captación de vector en los órganos periféricos, particularmente en el hígado, podría reducir la posible amenaza de hepatotoxicidad».
Con su trabajo continuo en la UNC, los investigadores buscan determinar el mecanismo molecular preciso a través del cual los aminoácidos permiten que los virus lleguen al cerebro. Los investigadores también están estudiando las posibles diferencias entre las especies en estas estructuras.
