La seguridad y eficacia de la etravirina en pacientes con ataxia de Friedreich: Un ensayo clínico de fase 2

Resumen

Un esfuerzo de reposicionamiento de medicamentos proporcionó evidencia que respalda el posible uso de etravirina, un medicamento aprobado para el tratamiento de infecciones por VIH en pacientes a partir de los 2 años de edad, como tratamiento para la FA.

Descubrimos que la etravirina puede aumentar la proteína Frataxina tanto in vitro, en células derivadas de pacientes con FA, como in vivo, en el corazón y el músculo esquelético de ratones YG8 deficientes en Frataxina. Debido a estos hallazgos, y dado que Etravirine muestra un perfil de seguridad generalmente favorable, planeamos lanzar un ensayo clínico abierto de fase 2 dirigido a evaluar la seguridad y eficacia de Etravirine en pacientes con FA.

Nuestro objetivo es reclutar a 30 pacientes con FA. 15 serán tratados con etravirina durante 4 meses a 200 mcg / día y 15 serán tratados con etravirina durante 4 meses a 400 mg / día.

El punto final primario de eficacia representará cambios en el pico de VO2 medido por la prueba de ejercicio ergométrico de ciclo incremental.

Los puntos finales secundarios incluirán la carga de trabajo máxima, la puntuación SARA, las medidas cardíacas, los niveles de proteína Frataxina en células mononucleares de sangre periférica y el análisis molecular de la eficiencia de traducción de ARNm de Frataxina.

Se recopilarán conjuntos completos de datos 4 meses antes del inicio del tratamiento (T -4), al inicio (T0), después de 2 meses (T2), al final del tratamiento (T4) y 4 meses después de la finalización del tratamiento (T8). Niveles de proteína de frataxina en células mononucleares de sangre periférica y análisis molecular de la eficiencia de traducción de ARNm de Frataxina.

 

Descripción

La ataxia de Friedreich es una enfermedad neurodegenerativa progresiva rara que se presenta en la infancia o la adolescencia tardía para la que actualmente no hay tratamiento disponible.

La enfermedad es causada por la síntesis defectuosa de Frataxina, una proteína mitocondrial sintetizada por el gen FXN.

Más del 95% de los pacientes portan una expansión GAA intrónica homocigótica que perjudica la transcripción y traducción del gen FXN.

La persistencia de un marco de lectura intacto dentro del genoma de la mayoría de los pacientes con FRDA abre el camino a los intentos de tratamiento que apuntan a la transcripción del gen FXN y la traducción del ARNm para aumentar los niveles endógenos de Frataxina y equilibrar las complejas consecuencias metabólicas de la deficiencia de Frataxina.

La enfermedad se caracteriza por una progresión implacable que implica coordinación motora (ataxia).

Al examinar una biblioteca de 853 medicamentos aprobados por la FDA, encontramos algunos medicamentos que son capaces de regular la Frataxina in vitro.

Entre ellos, seleccionamos y nos centramos en Etravirina por su perfil de seguridad generalmente favorable. En células derivadas de pacientes con ataxia de Friedreich (FRDA), encontramos que la etravirina regula positivamente la proteína Frataxina madura, aumenta la actividad de la aconitasa y confiere resistencia al estrés oxidativo.

La etravirina parece aumentar la proteína Frataxina mediante un mecanismo de acción que implica la redistribución de ARNm de frataxina en los polisomas pesados ​​y la consiguiente mejora de la traducción del ARNm de Frataxina (Alfedi et al., Mov Disord, 2019). Además, en colaboración con el Dr. Mark Pook, Universidad de Brunel, Londres,

La etravirina es una diarilpirimidina que actúa como un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido. Fue aprobado en 2008 por la FDA (nombre comercial Intelence) para el tratamiento de pacientes afectados por el VIH que son resistentes a otras drogas.

En 2018, la etiqueta se extendió para incluir pacientes de 2 años de edad y mayores. La etiqueta de la FDA no informa contraindicaciones. La etravirina se administra por vía oral en tabletas.

 

Resultados preliminares

En colaboración con el Dr. Mark Pook, de la Universidad de Brunel, Londres, probamos si la etravirina puede regular la proteína Frataxina en los tejidos de ratones YG8.

Cinco ratones YG8 se dosificaron durante 5 días por vía oral con Etravirina (10 mg / Kg) y cinco ratones YG8 se dosificaron durante 5 días por vía oral con vehículo.

Cuatro horas después de la última dosis, se sacrificaron todos los ratones y se prepararon extractos de proteínas a partir de tejidos.

La SDS-PAGE seguida de inmunotransferencia reveló que la proteína Frataxina se incrementó significativamente en el corazón y en el músculo esquelético de los ratones con dosis de Etravirina, en comparación con los ratones con dosis de vehículo (Figura 1).

 

Objetivos específicos

Debido a su capacidad para regular al alza la proteína Frataxina y rescatar defectos fenotípicos en células derivadas de pacientes con FA y debido a su seguridad y uso aprobado en niños, la etravirina representa un potencial terapéutico atractivo para la FA.

El objetivo del estudio, por lo tanto, será evaluar la seguridad y la eficacia de etravirina en una pequeña población de pacientes jóvenes con FA.

Diseño del estudio del plan experimental. El estudio será un ensayo clínico aleatorizado abierto de fase 2, para investigar la seguridad y la eficacia de la etravirina en pacientes con FA.

 

Estudio de población

Nuestro objetivo es inscribir a 30 pacientes con FA, de 10 a 40 años durante un período de 6 meses. La inscripción se realizará mediante la publicidad del estudio a través de las asociaciones de pacientes y entre los pacientes con FA que actualmente se siguen en el sitio de Medea (50 sujetos en la actualidad).

Los pacientes serán examinados y evaluados en el entorno del hospital de atención terciaria donde el Dr. Martinuzzi está activo.

El tratamiento se llevará a cabo en el hogar después de la prescripción dada a los pacientes en cada visita.

 

Criterios de inclusión

Diagnóstico de FA molecularmente definido (al menos un alelo FXN expandido), capacidad para completar la prueba de ejercicio máxima (poder montar un ergómetro de ejercicio reclinado a 60 rpm sin resistencia adicional durante al menos 3 minutos), disposición a participar, como lo demuestra el formulario de consentimiento firmado.

 

Criterio de exclusión

Intolerancia conocida a cualquiera de los componentes de la preparación del medicamento.

Tratamiento en curso con etravirina u otras terapias experimentales en estudio para FA (por ejemplo, IFNy, eritropoyetina, nicotinamida, etc.).

El tratamiento previo, si lo hubiera, debería haberse interrumpido al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.

Condición médica grave que probablemente interfiera con la absorción y distribución del fármaco (insuficiencia hepática o renal, desequilibrio metabólico grave), enfermedad cardíaca significativa.

 

Estudio de intervención

Los sujetos reclutados serán aleatorizados 1: 1 mediante una secuencia de aleatorización generada por computadora para cualquiera de los dos regímenes de dosis: Etravirina por vía oral 200 mg / día (100 mg cpr x 2, mañana y tarde) durante 4 meses o Etravirina 400 mg / día ( uno 200 mg cpr x 2 mañana y tarde) durante 4 meses.

El tratamiento comenzará solo después de que se complete el período de pretratamiento de 4 meses y después de la visita de evaluación T0.

 

Criterios de retirada

Incumplimiento de las visitas de seguimiento del estudio o del protocolo de tratamiento.

Ocurrencia de un SUSAR (sospecha de reacción adversa severa inesperada) considerada relacionada con el tratamiento farmacológico.

Deteniendo las reglas. Todo el estudio se interrumpirá: 1) Cuando se produzca el tercer SUSAR en diferentes pacientes. 2) Sobre la aparición del mismo SUSAR en dos pacientes diferentes. 3) Cuando se produce el primer evento adverso grave que se considera relacionado con el medicamento en investigación, que ha puesto en peligro la vida de un paciente o ha causado un daño permanente. 4) Tras la exclusión del tercer paciente del ensayo.

 

Puntos finales

1. Seguridad. Los parámetros hematoquímicos (recuento de células sanguíneas, glucemia, BUN, creatinina, AST, ALT, yGT, ferritina, troponina) se adquirirán 4 meses antes del inicio del tratamiento con Etravirina (T -4), al comienzo del tratamiento (T0) , después de 2 meses (T2), al final del tratamiento (T4) y 4 meses después de la finalización del tratamiento (T8).

Se completará una evaluación física que incluye la evaluación de los parámetros vitales y la inspección de la piel para detectar posibles erupciones en la inscripción y en cada visita de seguimiento.

Se distribuirá a todos los pacientes un cuestionario detallado que enumere todos los eventos adversos conocidos asociados con etravirina y se revisará en cada visita de seguimiento.

Cualquier AE adicional se registrará independientemente de su posible conexión con el tratamiento.

2. Eficacia Punto final primario. El punto final primario del estudio será el cambio en la capacidad aeróbica máxima (pico de VO2) lograda por los participantes durante una prueba de ejercicio incremental estandarizada con un ergómetro de bicicleta. El VO2 pico normalizado por peso es una medida objetiva muy estable de la capacidad aeróbica. La FA se asocia con una disminución significativa (50-60% menos) de la aptitud aeróbica medida por las pruebas de ejercicio estandarizadas y su medida se ha empleado como punto final primario en los ensayos de intervención de FA varias veces.

Puntos finales secundarios. Los puntos finales secundarios incluirán:

– medidas clínicas de la enfermedad cuantificadas por la Escala para la evaluación y calificación de la ataxia (SARA); El SARA es la medida compuesta funcional más sensible del rendimiento desarrollada específicamente para los trastornos atáxicos;

– Parámetros cardíacos críticos (incluido el grosor de la pared septal interventricular, el grosor de la pared ventricular izquierda, la fracción de eyección ventricular izquierda, el índice de Sokolow-Lyon); El corazón se ve afectado principalmente en la FA, que muestra hipertrófica ventricular izquierda progresiva en su mayoría. La miocardiopatía es el principal determinante de la supervivencia en esta población. Los cambios en el ECG resumidos por el índice de Sokolow-Lyon (∆% QRS-voltaje) son indicadores confiables de hipertrofia ventricular. La ecocardiografía puede detectar y medir con mucha precisión el alcance y la gravedad de los cambios hipertróficos del corazón;

– Indicadores de ejercicio adicionales: carga de trabajo máxima (W / Kg) alcanzada al agotamiento durante la prueba de ejercicio incremental;

– WHO-DAS 2.0 es una medida no específica de discapacidad validada internacionalmente y ampliamente aplicada, desarrollada por la OMS en el marco del modelo biopsicosocial de funcionamiento y discapacidad. Le pide al sujeto que califique en términos de gravedad y duración cualquier dificultad experimentada en los 30 días anteriores en 6 áreas principales de la vida. Se utilizará el formato de entrevista y los resultados se calcularán como puntajes normalizados. Esta medida ha sido validada solo por encima de los 16 años y, por lo tanto, se administrará solo a sujetos> 16 años de edad.

– Niveles de proteína frataxina medidos en células de sangre periférica. La proteína frataxina se cuantificará mediante SDS-PAGE e inmunotransferencia en extractos de proteínas de células mononucleares de sangre periférica. Al mismo tiempo, para evaluar el efecto de la etravirina en la traducción de ARNm de Frataxina, la distribución de ARNm de Frataxina en la fracción polisómica pesada traduccionalmente activa se determinará en extractos de células mononucleares de sangre periférica.

Cálculo del tamaño de muestra. El tamaño de la muestra se calculó teniendo en cuenta el punto final primario. El VO2 en el pico en sujetos de control muestra un valor> 16.2 con una variabilidad test-retest de ± 4 ml / min / Kg. Se espera que la carga de trabajo en el pico sea> 3W / Kg en sujetos control con una DE de ± 0.8. Este parámetro se reduce en aproximadamente un 50% en pacientes con FA con valores SD similares. Considerando un error alfa de 0.05 y un poder estadístico de 80%, el número necesario de participantes es 30.

Análisis estadístico. Los puntos finales primarios y secundarios se analizarán utilizando modelos mixtos lineales multivariados que modelan puntos de tiempo como un factor repetido dentro del sujeto. Los modelos mixtos tienen la ventaja de poder explicar distancias heterogéneas entre puntos de tiempo, datos faltantes, así como variaciones y covarianzas desiguales. Para tener en cuenta las posibles confusiones debido a la variabilidad entre pacientes, todos los modelos incluirán sexo, edad de inicio, duración de la enfermedad, años de educación y número de repeticiones GAA1 dentro del alelo FXN más pequeño como covariables sin interés. Cuando se encuentra un efecto global del tiempo estadísticamente significativo (p <0.05),

Literatura citada El cribado de reposicionamiento de fármacos identifica la etravirina como un potencial terapéutico para la ataxia de Friedreich. Alfedi G, Luffarelli R, Condò I, Pedini G, Mannucci L, Massaro DS, Benini M, Toschi N, Alaimo G, Panarello L, Pacini L, Fortuni S, Serio D, Malisan F, Testi R, Rufini A. Mov Disord . 2019 Mar; 34 (3): 323-334. doi: 10.1002 / mds.27604. Epub 2019 9 de enero.

 

Condiciones

Ataxia de Friedreich

Intervención

Tabletas de etravirina

Estado

Todavía no está reclutando

Fuente

IRCCS Eugenio Medea

Resultados (cuando estén disponibles)

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Enlaces

Contactos y ubicaciones

Consulte este estudio por su identificador ClinicalTrials.gov (número NCT): NCT04273165
Contactos
Contacto: Andrea Martinuzzi, MD, PhD+3904384141 ext 296andrea.martinuzzi@lanostrafamiglia.it
Contacto: Gabriella Paparella, MD+3904389062 ext 330ganriella.paparella@lanostrafamiglia.it

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