La combinación de DMF y resveratrol podría ser un tratamiento potencial para la ataxia de Friedreich

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Una combinación del antioxidante resveratrol y el dimetilfumarato (DMF) para el tratamiento de la esclerosis múltiple aumentó la actividad del FXN gen — cuya mutación causa Ataxia de Friedreich — en modelos de células y ratones de la enfermedad, mostró un estudio.

Usando resveratrol y DMF juntos también condujeron a una función mejorada de las mitocondrias de las células, que son responsables de producir energía.

Si bien el DMF solo parecía ser efectivo en las células, se requirieron ambos medicamentos para lograr el alivio de los síntomas en un modelo de ratón, según los investigadores.

“Nuestros datos sugieren que el dimetilfumarato es efectivo como agente único, y la adición de resveratrol proporciona un mayor beneficio en algunos ensayos sin mostrar toxicidad”, escribieron.

“Estudios adicionales ayudarán a comprender completamente el potencial de una estrategia terapéutica combinada en la fisiopatología de la AF.”, agregó el equipo.

El estudio, “Una combinación de fármacos rescata la fisiopatología neural y cardíaca dependiente de frataxina en modelos de FA”, fue publicado en la revista Fronteras en Biociencias Moleculares.

FA es causado por mutaciones en el FXN gen responsable de producir frataxina, una proteína presente en las mitocondrias. Estas mutaciones significan que no se produce suficiente frataxina, y las células, en particular las del sistema nervioso y los músculos, carecen de energía suficiente. Como consecuencia, los pacientes con AF experimentan pérdida del control muscular, daño a los nervios y problemas con la función de los músculos del corazón.

Hasta la fecha no se han aprobado terapias curativas o modificadoras de la enfermedad para la AF. Los tratamientos experimentales ahora en desarrollo tienen como objetivo aumentar los niveles de frataxina o mejorar sus vías posteriores, incluida la función mitocondrial.

Aquí, investigadores de los EE. UU. y el Reino Unido seleccionaron un grupo de ocho compuestos que se habían propuesto anteriormente para tratar la FA. El objetivo era determinar cuál puede ser el más efectivo para aumentar FXN niveles de actividad o mejorar la salud mitocondrial.

El científico también investigó si alguna combinación podría conducir a un mayor beneficio terapéutico.

La pantalla se realizó en fibroblastos de pacientes con FA, un tipo de célula involucrada en la formación de tejido conectivo. Como era de esperar, las células de los pacientes mostraron una reducción significativa en el ADN mitocondrial, lo que sugiere una formación alterada de mitocondrias y niveles bajos de FXN expresión (actividad).

Tres compuestos, específicamente betametasona, resveratrol y DMF, mostraron la capacidad de promover significativamente la producción de mitocondrias en las células de los pacientes. Sin embargo, sólo DMF mostró una capacidad significativa para aumentar FXN niveles

Los dos candidatos más prometedores fueron DMF y resveratrol, según los investigadores. Por lo tanto, el equipo evaluó los efectos de combinar los dos en las células nerviosas y cardíacas de un modelo de FA en ratones.

El resveratrol es un antioxidante natural que se encuentra en la piel de los cacahuetes, las uvas y algunas bayas. Se ha propuesto que el resveratrol puede ayudar a prevenir el daño celular causado por especies reactivas de oxígeno, que son radicales libres (átomos inestables que pueden dañar las células) producidos en el metabolismo celular.

DMF (vendido como Tecfidera) es un tratamiento aprobado para esclerosis múltiple. Se sabe que mejora la actividad de una proteína llamada Nrf2, que induce respuestas antioxidantes.

En las células nerviosas, el DMF solo o en combinación con resveratrol podría revertir con éxito la disfunción mitocondrial en las células. Los niveles de especies reactivas de oxígeno también se redujeron con el dúo de tratamiento. De manera similar, la combinación de los dos compuestos casi restauró la función mitocondrial y redujo las especies reactivas de oxígeno en los cardiomiocitos, las células que componen el músculo cardíaco.

En un modelo de FA en ratones, las inyecciones diarias con una combinación de DMF y resveratrol durante cinco días llevaron a una tendencia hacia un aumento FXN actividad, que no se observó con ninguno de los tratamientos solos.

Los experimentos iniciales indicaron que la administración oral tres veces por semana del tratamiento combinado no alivió la ataxia similar a la de Friedreich. síntomas en comparación con ratones que recibieron un vehículo sin medicación. Pero el aumento de la dosis se asoció con una tendencia hacia la mejora en la prueba de caminata del haz, una medida de la rapidez con la que un ratón puede cruzar un haz. Después de cinco meses, se observó una mejora significativa en el rendimiento del rotarod, una prueba de la capacidad de un ratón para permanecer en un cilindro giratorio.

“Nuestro trabajo corrobora y respalda estudios previos que indican que DMF y [resveratrol] podrían ser compuestos válidos para tratar a los pacientes con AF”, concluyeron los investigadores, y señalaron que “se requerirán más estudios para probar estos hallazgos”.