Resumen de las ponencias más relevantes de Euroataxia 2018.
Frankfurt. 8-10 de noviembre 2018. Conferencia Euroataxia-2018.

Enviado por Juan Carlos Baiges

Dra. Carola Reinhard (University of Tübingen).

“Información actualizada sobre las actividades de la Red Europea de Referencia sobre los trastornos neurológicos poco frecuentes.”

Estas redes se crean debido a que en este tipo de enfermedades la experiencia es escasa y las poblaciones de pacientes son pequeñas. Por ello es imposible que un Estado miembro brinde la mejor atención médica posible en todas las áreas de atención médica altamente especializada.
Las redes de referencia europeas crean una estructura orientada a facilitar el intercambio de conocimientos y la coordinación de la atención en toda la UE.

La función principal de estas ERN es el consejo especializado a los centros de referencia especializados a nivel nacional que participan en la red. Otras funciones son compartir la “experiencia especializada” en investigación e innovación, funciones de formación, diseminación del conocimiento, etc. En los centros de referencia de cada país es donde se llevan a cabo los tratamientos y la atención de los pacientes, los especialistas dispondrán de un acceso virtual a las ERN, podrán realizar consultas entre profesionales, ayuda en el diagnóstico, compartir proyectos de investigación, compartir experiencias en nuevos tratamientos, ensayos clínicos, etc.

En la actualidad en la ERN de enfermedades neurológicas raras (ERN-RND) están representados 31 centros de 13 países. De España únicamente hay un centro, el Hospital Sant Joan de Déu-Hospital Clínic de Barcelona.

La ERN-RND cubre unos 35000 pacientes por año y se estima que cada año se incorporarán unos 5300 nuevos pacientes. De ellos un 85% son adultos y un 15% pediátricos. De este total 7796 pacientes corresponden a ataxias y paraparesias espásticas.

Los pacientes están presentes en ERN gracias a los grupos de pacientes (ePAGS). Están en todos los grupos de enfermedades, tienen voz, poder decisorio y operacional. En el caso de las ataxias nuestro representante es Cathalijne Van Doorne (presidenta de Euroataxia).

Entre los objetivos de los ERN-RND está la estandarización de las escalas usadas para el seguimiento de la enfermedad (SARA y SPRS). También la creación de nuevas guías de diagnóstico y manejo clínico de cada enfermedad, utilizando la metodología de la Academia Europea de Neurología. Este año se acordó centrarse en una nueva guía para las Leucodistrofias.

Para las ataxias se reconoció el valor de la guía sobre buenas prácticas clínicas editada por Ataxia UK (última edición el 2016).

En la actualidad se está en una fase muy inicial, pero con la estructura ya creada se va avanzando rápidamente. También está previsto cubrir el apartado de formación con la realización de un curso de verano (el 2019) sobre desórdenes del movimiento raros, su clínica genética y terapias.
También en el uso del CPMS para el caso de ataxia (sistema de manejo clínico del paciente).

Prof Thomas Klockgether (University of Bonn)

“Actualización SCA Global Initiative.”

Las ataxias espinocerebelosas(SCA) son un grupo de más de 40 ataxias hereditarias autosómicas dominantes. Son enfermedades raras ya que tienen una prevalencia inferior a 5:100000. La característica común es la progresiva pérdida de equilibrio, coordinación y aparición de disartria, esto conduce a importantes restricciones en las habilidades de comunicación y movilidad, lo que conduce a una peor calidad de vida.

Para el caso de las causadas por poliglutaminas, se están proponiendo posibles curas basadas en bloquear el gen causante mediante oligonucleótidos antisentido (ASO), por ejemplo, la supresión de la ATXN3 mutante para evitar su agregación. En modelos experimentales se observa que se rescata el fenotipo. Estos ASO necesitan ser administrados intratecalmente periódicamente cada varios meses. Ya han sido aprobados para la SMA y hay resultados positivos en Huntington. En la actualidad grandes empresas farmacéuticas tienen programas de desarrollo activos.
La ‘SCA Global Initiative’ se inicia en la reunión de la NAF en Filadelfia en Abril del 2018.

Tiene un registro de pacientes que usa la misma plataforma de software que la usada en el registro Enroll-HD del Huntington.
La ‘SCA Global Initiative’ también centra sus esfuerzos en validar la escala SARA. Hay cinco estudios de validación en pacientes SCA, Friedreich y ataxia esporádica. Esta escala muestra evidencias de fiabilidad, validez, linealidad y sensibilidad. Se ha desarrollado una herramienta para el entrenamiento de los clínicos.

Otra interesante iniciativa es el estudio RISCA. Es un estudio observacional de 300 familiares de pacientes atáxicos, pero sin síntomas de ataxia. Los análisis genéticos se hacen sobre muestras anonimizadas sin conocer el tipo de ataxia del familiar afectado. Portadores de SCA1, SCA2 y SCA3 se empiezan a estudiar 10 años antes de la aparición de los síntomas, en el caso de los portadores SCA6 20 años antes.

Esta iniciativa tiene por objetivos una comprensión mayor de las manifestaciones, la evolución y el impacto de varias SCA, desarrollar y validar biomarcadores y facilitar el acceso a pacientes SCA a futuros ensayos clínicos.

Dr George Auberger (Gothhe University, Frankfurt)

“Aproximaciones al desarrollo de terapias en las SCA”

Presenta sus estudios en SCA2. Busca las posibles funciones de la Ataxina -2 y sus implicaciones en la enfermedad. En la actualidad existen distintas aproximaciones terapéuticas que tienen potencial para incidir sobre la Ataxina-2, sin embargo, es importante conocer las implicaciones que pueden tener estas posibles terapias.

La reducción de los niveles de Ataxina-2 se propone como una terapia neuroprotectora para distintas formas de SCA y ALS.

No obstante, la reducción crónica de la Ataxina -2 en ratones presenta efectos secundarios, como son la obesidad, hipercolesterolemia y diabetes. Esta reducción parece tener algún tipo de efecto sobre el control de calidad del RNA. También afecta al recambio de aminoácidos y neurotransmisores.
Curiosamente esta reducción también parece afectar a las defensas naturales del organismo frente a infecciones por virus tipo RNA.

Dr. Jörg B. Schulz.

“Actualización Proyecto EFACTS”

La iniciativa empezó en el 2011. Inicialmente constaba de 9 centros para investigación básica y 11 centros de investigación clínica en 7 países europeos. En la actualidad ya son 13 los centros en los que se hace investigación clínica.

La UE financió el Proyecto entre 2010 y el 2015. Posteriormente el Proyecto se está financiando por organizaciones de pacientes coordinadas por Euroataxia.

Voyager Therapeutics participa en la financiación hasta el 2019 y se está en negociaciones con Pfizer para conseguir una mayor financiación que permita poder continuar con el proyecto.

El registro EFACTS está en la actualidad constituido por 908 pacientes y 64 controles, de los cuales 462 son mujeres y 446 son hombres.

Sólo un 7% de pacientes son menores de 18 años. En la actualidad se está realizando un esfuerzo para incorporar nuevos pacientes pediátricos. En el 2018 un 15% de las nuevas incorporaciones son pacientes pediátricos.
También existen bajas en este registro, los motivos son variados, pérdida de contacto, imposibilidad de pasar nuevas revisiones, no querer pasar nuevas revisiones, retirada del consentimiento informado y defunciones.

En este registro además de los síntomas de la ataxia también se recogen otros síntomas no atáxicos, como son el movimiento anormal de los ojos, depresión, diabetes, escoliosis, enfermedad cardíaca, desórdenes urinarios, deformación de pies y neuropatía periférica. Se han encontrado diferencias significativas en estos síntomas según la edad de inicio de los primeros síntomas.

También se ha calculado la línea de base de la progresión de la enfermedad, y su relación con el tamaño de las repeticiones en cada alelo.
Otros estudios clínicos que se están llevando a cabo con un subgrupo de pacientes son estudios de técnicas imagen (RM) y valorar la función visual y auditiva.

Jörg B. Schulz.

“Actualización sobre el ensayo clínico con Nicotinamida (NICOFA)”

La Nicotinamida aumenta los niveles de frataxina mediante un mecanismo epigenético. En el 2012-13 se realizó un ensayo clínico en Londres con 10 pacientes con ataxia de Friedreich. En el estudio se observó un incremento de los niveles de frataxina de forma dosis dependiente. La tolerabilidad fue buena después de ajustar individualmente las dosis. No se observó ninguna mejoría clínica entre los participantes, aunque la duración del ensayo fue corta.

La nicotinamida ha sido utilizada en varias enfermedades utilizando dosis de hasta 6g diarios, alguno de estos estudios ha tenido una duración de hasta 6 años. Los efectos secundarios más habituales fueron: enrojecimientos de la piel, erupciones cutáneas, náuseas, vómitos, fatiga, aumento de los valores hepáticos y dolor de cabeza.

Ensayo clínico NICOFA en la ataxia de Friedreich. Está financiado por la iniciativa europea E-Rare.
Estará coordinado desde el “Center for Translational & Clinical, Research Aachen (CTC-A) & ECRIN” (Alemania). Participarán 9 hospitales de Europa, uno de ellos es La Paz de Madrid.

Serán elegibles para el estudio pacientes adultos menores de 50 años, cuyos valores de la escala SARA estén entre 7 y 28 puntos. Serán excluidos pacientes que estén participando en otros ensayos clínicos, con disfagia, alergias, infección HIV, con la función hepática alterada, con antecedentes de abuso de alcohol o drogas, embarazadas, pacientes con cáncer o con enfermedades autoinmunes.

Se espera la participación de 225 pacientes, de los cuales 150 recibirán nicotinamida y 75 recibirán placebo. Las dosis se incrementarán en valores de 0.5 g hasta un máximo de 4g/día. La dosis máxima tolerada será la que se utilizará en la fase B del ensayo, aunque la dosis mínima como máximo será de 2g/día. Si es necesario, debido a los vómitos, se podrán utilizar antieméticos durante el ensayo.

En la actualidad ya están casi todos los trámites legales hechos, únicamente falta la autorización de los comités éticos y las agencias del medicamento de algún país participante.

Prof Michael Strupp (University Hospital Munnich)

“Ensayos con ataxia episódica y ataxias cerebelosas en Munich”

El Dr. Strupp ha realizado ensayos con tres sustancias: Acetil-D,L-Leucina, 4-Aminopiridina y Clorzoxazona.
La acetil-D,L-Leucina tiene una acción terapéutica de normalizar el potencial de membrana.

Podría ser una terapia para ataxias cerebelosas y para la Ataxia episódica tipo 2. En ratones modelo se observa una marcada y significativa mejoría en la función motora. Es una sustancia comercializada en Francia desde 1957 con la indicación para tratar ataques de vértigo agudo.

Solo es activa la forma L. Casi no posee efectos secundarios, aunque raramente puede producir erupciones cutáneas y molestias gastrointestinales, y en rarísimas ocasiones puede producir cansancio y vértigos. En la actualidad se está realizando un ensayo clínico.

La 4-Aminopiridina produce un bloqueo de los canales de potasio. Reduce el nistagmos en la Ataxia episódica tipo 2. Se han realizado ensayos clínicos con grupo placebo. Reduce las crisis en la Ataxia episódica tipo 2 en un 63%.
La Clorzoxazona actúa sobre los canales de Ca-K. Reduce el nistagmos.

Kara Eichelkraut, Directora de relaciones con los pacientes de Reata Pharmaceuticals, Inc.

“Actualizacion sobre el ensayo clínico MOXIE (Omaveloxolone)”

Después de los resultados favorables del ensayo clínico realizado en USA, MOXIE fase II, se ha organizado un ensayo clínico fase 2B. El ensayo clínico es multicéntrico e internacional.

Esta sustancia induce la activación del Nrf2 mejorando la función mitocondrial al reducir el estrés oxidativo. Está declarada medicamento huérfano por la FDA y por la EMA.
En Europa participan hospitales de Innsbruck, Milán y Londres. Esperan tener resultados en la segunda mitad del 2019.