El tratamiento con calcitriol es seguro y aumenta los niveles de frataxina en pacientes con ataxia de Friedreich.
Berta Alemany-Perna, MD,1,2,3* Jordi Tamarit, PhD,4 Elisa Cabiscol, PhD,4 Fabien Delaspre, PhD,4 Albert Miguela, MSc,3 Joana Maria Huertas-Pons, MSc,3 Ana Quiroga-Varela, PhD,3 Miguel Merchan Ruiz, NP,3 Daniel Lopez Domínguez, MD,1,2,3 Lluís Ramio i Torrentà, PhD,2,5 David Genís, MD,3 and Joaquim Ros, PhD4
1Ataxia Unit, Neurology Service, ICS/IAS, Hospital Josep Trueta/Hospital Santa Caterina, Girona/Salt, Spain
2Department of Medical Sciences, University of Girona (UdG), Girona, Spain
3Neurodegeneration and Neuroinflammacion Group, Institut d’Investigacio Biomèdica de Girona (IDIBGI), Girona, Spain
4Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), Universitat de Lleida, Lleida, Spain
5Neurology Service, ICS/IAS, Hospital Josep Trueta/Hospital Santa Caterina, Girona/Salt, Neurodegeneration and Neuroinflammacion Group (IDIBGI), Girona/Salt, Spain
Resumen:
Antecedentes: El calcitriol, la forma activa de la vitamina D (también conocida como 1,25‐dihidroxicolecalciferol), mejora el fenotipo y aumenta los niveles de frataxina en modelos celulares de ataxia de Friedreich (FRDA).
Objetivos: Con base en estos resultados, nos propusimos medir los efectos de una dosis de calcitriol de 0,25 mcg/24 h en la función neurológica y los niveles de frataxina cuando se administró a pacientes con FRDA durante un año.
Métodos: 20 pacientes de FRDA fueron reclutados y 15 pacientes completaron el tratamiento durante un año. Se realizaron evaluaciones de los cambios de la función neurológica (escala SARA, 9‐HPT, 8‐MWT, prueba PATA) y de la calidad de vida (escala de Barthel y cuestionario de calidad de vida Short Form (36) Health Survey [SF‐36]).
Las cantidades de frataxina se midieron en plaquetas aisladas obtenidas de estos pacientes con FRDA, de portadores heterocigotos de FRDA (familiares de los pacientes con AF) y de controles no heterocigotos emparejados por sexo y edad.
Resultados:
Aunque los pacientes no experimentaron ninguna mejoría neurológica observable, hubo un aumento estadísticamente significativo en los niveles de frataxina con respecto a los valores iniciales, de 5,5 a 7,0 pg/μg después de 12 meses. Se observaron diferencias en los niveles de frataxina referidos a los niveles de proteína total entre los controles emparejados por sexo y edad (18,1 pg/μg), controles relativos (10,1 pg/μg) y pacientes con FRDA (5,7 pg/μg). El tratamiento fue bien tolerado por la mayoría de los pacientes y sólo algunos de ellos experimentaron efectos adversos menores al comienzo del ensayo. Conclusiones: La dosis de calcitriol utilizada (0,25 mcg/24 h) es segura para los pacientes con FRDA y aumenta los niveles de frataxina. No podemos descartar que dosis más altas administradas durante más tiempo puedan producir beneficios neurológicos.
Conclusiones
El calcitriol, con una dosis mínima de 0,25 mcg/24 h, aumenta los niveles de frataxina en pacientes con FRDA y causa efectos secundarios mínimos, aunque la falta de mejoría neurológica significativa resalta la naturaleza intrincada de la progresión de FRDA.Con base en resultados previos con modelos celulares de FRDA, es posible especular que el calcitriol puede tener un efecto beneficioso potencial sobre la función mitocondrial y sobre los parámetros de estrés oxidativo en pacientes con FRDA. Para futuras intervenciones se puede considerar un ensayo clínico con dosis más altas de calcitriol (p. ej., 0,50 mcg diarios, que sigue siendo una dosis normal), una cohorte de pacientes más grande y/o un tratamiento más prolongado. Esto nos permitiría confirmar si el aumento en el nivel de frataxina es sostenido y si conduce a una disminución en la progresión de la enfermedad después de 1 año de tratamiento.
Limitaciones
El estudio tiene algunas limitaciones que deben reconocerse. En primer lugar, el tamaño de la muestra era pequeño. En segundo lugar, el ensayo clínico fue un ensayo abierto sin placebo. La decisión de realizar un ensayo abierto sin placebo se debió precisamente al hecho de que obtener una muestra más grande de pacientes con FRDA fue un desafío. De manera similar, la exclusión de 5 pacientes durante el ensayo clínico debido a una hipercalcemia mínima redujo aún más el tamaño de la muestra. En tercer lugar, la muestra de pacientes era heterogénea. Dos pacientes tenían FRDA de aparición tardía y 2 pacientes tenían mutaciones heterocigotas compuestas (uno con una repetición GAA y una mutación puntual, y otro con una repetición GAA y una deleción). La longitud de GAA no estaba disponible en los estudios genéticos informados por los pacientes y, por lo tanto, no fue posible comparar los niveles de frataxina con el estado genético de cada paciente con FRDA. Investigaciones adicionales con una muestra más grande y un período de seguimiento más largo podrían superar estas limitaciones.
Acceso al completo de la publicación: Calcitriol Treatment Is Safe and Increases Frataxin Levels in Friedreich Ataxia Patients
