El papel de los astrocitos en los déficits cerebelares en la deficiencia de frataxina: La protección por el factor de crecimiento similar a la insulina I

Fuente, 7 de marzo de 2017

 

Destacado

 

• Los astrocitos cerebelosos muestran mayor vulnerabilidad a la deficiencia de frataxina que los astrocitos del prosencéfalo.
• La ataxia cerebelosa se observa sólo cuando la frataxina se elimina en el desarrollo, pero no en los astrocitos maduros.
• El tratamiento con IGF-I muestra acciones beneficiosas en ratones con deficiencia de frataxina.

 

Resumen

 

Enfermedades neurodegenerativas hereditarias como la ataxia de Friedreich (FRDA), producida por la deficiencia de la frataxina mitocondrial (Fxn), muestra déficits neurológicos específicos que implican diferentes subconjuntos de neuronas, aunque la deficiencia de Fxn es omnipresente.

Debido a que los astrocitos están involucrados en la neurodegeneración, analizamos si también están afectados por la deficiencia de frataxina y contribuyen a la enfermedad.

También probamos si el factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), que ha demostrado ser eficaz en el aumento de los niveles de frataxina tanto en neuronas como en astrocitos, ejerce acciones protectoras in vivo.

Usando el promotor GFAP expresado por células madre multipotenciales durante el desarrollo y en su mayoría por astrocitos en el adulto, eliminamos Fxn de manera dependiente del tiempo en ratones (ratones FGKO) y encontramos ataxia severa y muerte temprana cuando Fxn fue eliminado durante el desarrollo, pero no cuando se elimina en el adulto.

El análisis de los mecanismos subyacentes reveló que la deficiencia de Fxn provocó trastornos de crecimiento y supervivencia en el desarrollo de astrocitos cerebelosos, mientras que los astrocitos del prosencéfalo crecieron normalmente.

Se observó un efecto similar dependiente del tiempo de la deficiencia de frataxina en astrocitos en un modelo de mosca.

Además, el tratamiento de ratones FGKO con IGF-I mejoró su rendimiento motor, redujo la atrofia cerebelosa y aumentó la supervivencia.

Estas observaciones indican que una mayor vulnerabilidad de los astrocitos cerebelosos en desarrollo a la deficiencia de Fxn puede contribuir a déficit cerebeloso en esta enfermedad hereditaria.

Nuestros datos también confirman un beneficio terapéutico del IGF-I en la deficiencia temprana de FRDA.

 

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