DT-216P2 muestra signos tempranos de beneficio en el ensayo clínico de ataxia de Friedreich

Los datos también indican que DT-216P2 fue generalmente bien tolerado y mostró una actividad de biomarcadores consistente con una producción creciente de la proteína frataxina, según datos reportados por el desarrollador de la terapia, Design Therapeutics .

“Estos datos representan un avance en el tratamiento de la ataxia de Friedreich, ya que demuestran que el DT-216P2 aumentó la frataxina endógena [producida naturalmente por el cuerpo] y tradujo las observaciones de biomarcadores en mejoras clínicas después de solo cuatro semanas de tratamiento”, dijo Pratik Shah, director ejecutivo de Design, en un comunicado de prensa de la compañía .

Con estos datos en mano, Design anunció que planea seguir el proceso de registro para el desarrollo de DT-216P2. La compañía informó que proporcionará información actualizada sobre estos planes a finales de este año.

DT-216P2 tiene como objetivo potenciar la frataxina.

La ataxia de Friedreich (AF) es causada por mutaciones en el  gen FXN , que proporciona las instrucciones para producir la proteína frataxina. Sin suficiente cantidad de esta proteína, las mitocondrias —las estructuras de la célula que producen energía— no funcionan correctamente, lo que finalmente provoca los síntomas de la AF .

Casi todas las personas con ataxia de Friedreich presentan un tipo específico de mutación denominada expansión de repetición del trinucleótido GAA, en la que tres nucleótidos, o bloques de construcción del código genético, se repiten demasiadas veces. Esta repetición reduce la actividad del gen FXN, lo que conlleva una menor producción de la proteína frataxina. El fármaco DT-216P2 está diseñado para actuar sobre la expansión de repetición GAA e incrementar la actividad del gen FXN, con el objetivo de potenciar la producción de frataxina.

Design ya había probado una formulación anterior diseñada para funcionar de manera similar, pero esa terapia se asoció con reacciones adversas en el lugar de la inyección durante las primeras pruebas clínicas. Posteriormente, la compañía reelaboró ​​la terapia para crear DT-216P2, con el objetivo de mantener la misma actividad biológica y evitar esas reacciones problemáticas.

Design patrocinó un ensayo clínico de fase 1/2 llamado RESTORE-FA (NCT06874010) para evaluar la seguridad de DT-216P2, su distribución en el organismo, sus efectos biológicos y medidas clínicas exploratorias en personas con ataxia de Friedreich. Un total de 16 participantes recibieron infusiones semanales de la terapia en diversas dosis (0,1, 0,3, 0,6 o 1 mg/kg) durante cuatro semanas.

Los datos de seguridad mostraron que el tratamiento experimental fue generalmente bien tolerado, sin que se reportaran efectos secundarios graves. En tres pacientes, se observaron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT), una enzima hepática que puede aumentar cuando el hígado está sometido a estrés o daño. Ninguna de estas elevaciones de ALT provocó síntomas de problemas hepáticos, y Design indicó que la elevación transitoria de ALT es esperable con una mayor actividad mitocondrial.

La dosis más alta elevó los marcadores de frataxina.

Los datos de biomarcadores mostraron que, en los cuatro pacientes que recibieron la dosis más alta de DT-216P2, los niveles de frataxina en sangre aumentaron desde el inicio del estudio hasta dos semanas después de la última dosis, en un promedio del 22 % al 27 %, dependiendo de la forma específica de la proteína evaluada. Los niveles de ARN mensajero de FXN —una molécula intermediaria que se produce cuando se lee el gen para sintetizar la proteína frataxina— también aumentaron, en un 65 % en sangre y en un 42 % en el tejido muscular después de cuatro semanas de tratamiento.

Los cuatro pacientes que recibieron la dosis más alta probada de DT-216P2 también mostraron mejoría en la Escala de Calificación de Ataxia de Friedreich modificada (mFARS), una medida estándar de la gravedad de la ataxia de Friedreich. Tras cuatro semanas de tratamiento con DT-216P2, las puntuaciones de la mFARS disminuyeron, lo que indica una mejoría, en un promedio de 6,4 puntos.

Shah señaló que el nuevo resultado para DT-216P2 «es la primera vez que se observan aumentos en la [frataxina] endógena junto con mejoras clínicas de esta magnitud en pacientes con FA».

Además de las mejoras en la escala mFARS, los cuatro pacientes que recibieron la dosis más alta probada de DT-216P2 también mostraron una mejora promedio de 2,7 puntos en la Escala de Estabilidad en Posición Vertical (UPS), una medida del equilibrio, y una mejora de más de cinco puntos en la Escala de Fatiga PROMIS, una medida de la fatiga. Generalmente, una mejora de tres puntos en la Escala de Fatiga PROMIS se considera un cambio mínimo importante en la fatiga.

“Observamos aumentos dependientes de la dosis en los niveles de frataxina y mejoras dependientes de la dosis en múltiples medidas clínicas, incluyendo la escala mFARS, la puntuación de estabilidad en posición vertical y la fatiga reportada por los pacientes”, dijo Shah. “Con base en estos hallazgos, creemos que DT-216P2 tiene el potencial de ser el mejor tratamiento para pacientes con ataxia de Friedreich y esperamos avanzar en el programa hacia su registro”.