Fuente, noviembre de 2016

Cabaletta: forma musical de dos partes particularmente utilizada en las arias en la ópera italiana del siglo XIX,

La trehalosa es un disacárido alfa-ligado que ocurre natural formado por un a-a

1,1-glucósido entre dos unidades α-glucosa

• Se sabe que la trehalosa es un estabilizador proteico excepcional

• La trehalosa se utiliza en la industria alimenticia (por ejemplo, para estabilizar los alimentos)

Es reconocida como un ingrediente alimentario y registrado en el Formulario Nacional.

• Trehalosa sirve como estabilizador de proteínas parenterales terapéuticas y como excipiente en comprimidos y soluciones IV (por ejemplo herceptin, avastin)

• Se puede esperar que la trehalosa funcione como un estabilizador universal de conformación proteica.

La Trehalosa, incrementa la autofagia independientemente de mTOR

Acelera la eliminación de huntingtina mutante y α-sinucleína (Sarkar S et al. JBC 2007)

La trehalosa induce la autofagia àaumenta la formación de vacuolas autofágicas

que eliminará  proteína mutada

Por otro lado estabiliza la proteína mutante

La trehalosa actúa sobre la proteína mutante desplegada parcialmente y con poliglutaminas o poliadeninas

A partir de este punto:

–        Aumenta la degradación autofágica de la proteína

–        Estabiliza y pliega adecuadamente la proteína expandida

Se produce por un lado la inhibición de la agregación de poliglutaminas y a la vez un aumento de la eliminación, con ello la reducción de la agregación de proteína mutante reduciría la toxicidad.

La trehalosa no se absorbe cuando se administra oralmente en ratas y

humanos, pero se absorbe por vía oral en ratones.

Humanos y ratas: La trehalosa se metaboliza en el borde del epitelial intestinal en dos D-glucosa.

Menos del 0,5% de la trehalosa ingerida se absorbe.

En ratones: La trehalosa es absorbida por pinocitosis y si se administran en agua potable (2%) en cerebro e hígad

(Tanaka M et al Nature Med 2004)

La administración intravenosa de trehalosa consigue un alto contenido de tejido durante mucho tiempo

Duración (estudios de BioBlast en ratas):

* Cmax  plasmática fue de 2000 ng / ml a las 4 horas post IV

• En el músculo la Cmax fue 3730 ng / gr a las 8 horas post IV

• La vida media de eliminación del músculo fue de 33,8 horas.

• La trehalosa estaba presente en el tejido durante al menos 48 horas

Prueba de concepto de trehalosa en modelos animales SCA3

(Trabajo apoyado por BioBlast)

• El estudio fue realizado por:

– Prof. Luís Pereira de Almeida

– Magda M. Santana, Pharm.D, Ph.D.

• Se utilizaron dos modelos de ratón (la trehalosa se administró en agua potable durante 24 semanas)

• Se utilizó un modelo de ratón MJD basado en lentivirus para las mediciones de los cambios cerebrales:

– Reducción de agregaciones celulares

– Reducción del volumen de lesión cerebral

• Se utilizó un modelo de ratón transgénico con ataxina-3 truncada para estudios funcionales.

El rendimiento de ratones SCA3 transgénicos en rotarod estacionario mejoró de forma estadísticamente significativa en las hembras.

En estudio abierto

Trehalosa  IV 15 o 30 gr una vez por semana en SCA3 (seguridad y tolerabilidad)

• 1 centro iniciado (6 pacientes ya dosificados)…. (eso antes claro)

Seguridad de Cabaletta IV en humanos

• No se observaron efectos adversos relacionados con fármacos en 20 pacientes con OPMD (distrofia oculofaríngea)

• Pregunta de calidad de vida en 11 pacientes: los sujetos de estudio informan que «se sienten bien»

Estudio de SCA 3 (Bioblast Pharma)

• Un estudio multicéntrico, pivotal, abierto, randomizado, sin tratamiento de comparación ni grupo estudio paralelo, para evaluar la seguridad,

Tolerabilidad y Eficacia de Cabaletta® Intravenosa en Pacientes con

Enfermedad de Machado-Joseph / Ataxia espinocerebelosa 3 (SCA3)

El estudio se lleva a cabo durante un año entero  se efectúa la última evaluación un mes después de la última administración.

Variable principal:

Cambios en la Escala de Evaluación y Clasificación de Ataxia (SARA)

Basado en datos de:

– Estudio del consorcio europeo que muestra un incremento anual de 1,6 + 0,12 (Jacobi et al 2011)

– EE.UU. Estudio del consorcio mostrando un aumento de 1,14 + 0,4 (Ashizawa et al 2013)

Puntos finales secundarios

Cambios en varios marcadores de enfermedad SCA

• Examen neurológico de la Ataxia espinocerebelosa (NESSCA).

Basado en datos de historia natural de Brasil (grupo de L. Jardim)

• Cambios en las Pruebas Funcionales de Ataxia espinocerebelosa bien estudiada de:

– Prueba de 9 agujeros (9HPT) – dos caras

– 8 metros (25 pies) a pie (8MW)

• Calidad de vida evaluada por:

– el Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Mundial de la Salud-BREF (WHOQOL-BREF)

– EQ5L

– EFACTS- ADL

• Cambio de peso (IMC)

Criterios de Estudio

Inclusión (principal):

• Edad 18-75

• Confirmación genética

• Ambular durante al menos 8 m

• Medicamento estable durante 30 días

• IMC> 20

• Capaz de consentir

Exclusión (principal):

– Diabéticos

– Ninguna enfermedad activa mayor

– Depresión marcada