Reposicionamiento de fármacos en la ataxia de Friedreich

Fuente, 11 de mayo de 2019

Traducción al español de la presentación del dr. Roberto Testi en el encuentro científico AISA en Florencia el 14 de abril de 2019

Prof. Roberto Testi
Universidad de Roma “Tor Vergata”
Fratagene Therapeutics

Voy a hablar sobre 2 medicamentos que hemos propuesto como reposicionables para la ataxia de Friedreich, interferón gamma y etravirina.

Interferón gamma

El interferón gamma es una citoquina que normalmente producimos en nuestro cuerpo, que participa en la regulación de las respuestas inmunes, en el metabolismo del hierro y en ciertas funciones neurológicas. Producimos un poco más de interferón gamma durante las infecciones bacteriales o virales. Como medicamento, ha sido aprobado para el tratamiento de dos enfermedades pediátricas raras. Hace unos años, observamos que el interferón gamma puede hacer subir el nivel de frataxina en células FRDA y que en ratones YG8 tratados continuamente con interferón gamma, las disfunciones neurológicas se previenen en gran medida (Tomassini et al., Hum Mol Genet, 2012).

Estos datos, junto con la observación, previamente realizada por otros, que las neuronas sensoriales DRG, las neuronas afectadas principalmente en FRDA, producen y responden al interferón gamma de una manera paracrina, nos llevó a proponer que el interferón gamma podría ser terapéuticamente útil en FRDA.

Cuatro ensayos clínicos se han completado desde entonces:

• El primero, realizado por el Dr. Casali, en colaboración con nosotros, mostró que una dosis dos veces mayor que aquella sugerida en la etiqueta, podría ser bien tolerada por los pacientes con FRDA (Marcotulli et al., Neurol Sci, 2016). Esta información ha sido utilizada en ensayos posteriores.

• En un segundo ensayo, dirigido por el Dr. Lynch, en colaboración con Horizon Pharma, la única compañía que vende interferón gamma como agente terapéutico, 12 pacientes fueron tratados durante 3 meses en un estudio a doble ciego (Seyer et al., Acta Neurol Scand, 2015). Este ensayo proporcionó una eficacia muy alentadora.

• Éstos llevaron a Horizon Pharma a lanzar un tercer ensayo controlado, de mayores proporciones, multicéntrico y con placebo. Los resultados de este estudio se han publicado recientemente (Lynch et al., Ann Clin Transl Neurol, 2019). El ensayo tuvo dos partes, una, controlada con placebo, durante 6 meses, y luego una segunda parte de extensión de etiqueta abierta de hasta 12 meses. La parte controlada por placebo era la más importante para la evaluación de la eficacia del fármaco. Desafortunadamente, según lo discutido por los autores del artículo, debido a la insuficiente capacidad estadística del estudio y debido a la sincronización incorrecta entre la administración de fármacos y las evaluaciones neurológicas que podría haber enmascarado los efectos beneficiosos del tratamiento, los resultados procedentes de la parte del ensayo controlada por placebo tiene un valor limitado. La parte de extensión de etiqueta abierta, en cambio, proporcionó evidencia de la eficacia del fármaco, ya que los pacientes tratados mostraron una progresión de la enfermedad más lenta en comparación con lo que se esperaba según la historia natural. Hasta hoy, sin embargo, Horizon Pharma aparentemente no tiene planes en lanzar un nuevo ensayo clínico mejor diseñado y controlado con placebo.

• Más buenas noticias provienen de la cuarta prueba, un estudio abierto realizado por el Dr. Martinuzzi en colaboración con nosotros. En este ensayo, 11 pacientes fueron tratados durante 6 meses con interferón gamma. El punto final primario fueron las medidas clínicas, es decir, SARA. Usando un diseño innovador para el estudio, en el que cada paciente actúa como su propio control, sometiéndose a una evaluación SARA 6 meses antes del inicio del tratamiento, al inicio del tratamiento, después de 3 meses de tratamiento, al final del tratamiento y 6 meses después de la finalización del tratamiento. La progresión promedio de la enfermedad fue de ~ 3 puntos SARA en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento. Es importante destacar que la progresión de la enfermedad fue completamente bloqueada durante toda la duración del tratamiento, de manera estadísticamente significativa.

La progresión de la enfermedad podría documentarse 6 meses después de la finalización del tratamiento. Además, el tratamiento con interferón gamma redujo el grosor del tabique interventricular del corazón, según lo documentado por ecocardiografía, y redujo el índice de Sokolow-Lyon, un indicador electrocardiográfico de hipertrofia cardíaca. Estos resultados, junto con evidencia adicional de eficacia, se incluyen en un documento que acabamos de presentar para su publicación (Vavla et al., presentada). Similar a todos los otros estudios anteriores de etiqueta abierta en los que usamos interferón gamma en pacientes con FRDA, por lo tanto, este último ensayo clínico sugiere fuertemente que el uso de interferón gamma puede ser efectivo. Por lo tanto,  se justifica urgentemente un ensayo clínico bien diseñado, controlado con placebo, de fase 3, para evaluar definitivamente la eficacia del interferón gamma en FRDA y, en caso de éxito, llevarlo a la aprobación.

Etravirina

Éste es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, una importante enzima de los retrovirus.
No hay transcriptasa inversa en humanos.
Etravirine ha sido aprobada en 2008 para el tratamiento de por vida de las infecciones por VIH que son resistentes a otros medicamentos antivirales. En 2018, la etiqueta de la FDA se extendió para incluir a niños infectados con VIH de 2 años de edad y mayores. La etravirina se considera muy segura, no tiene contraindicaciones y se administra por vía oral en tabletas.

Nos encontramos con Etravirine después de examinar una lista de 850 medicamentos aprobados por la FDA dada su posible capacidad para regular al alza loa niveles de frataxina en forma no transcripcional.

Como se publicó en nuestro último artículo (Alfedi et al, Mov Disord, 2019), el Dr. Rufini y colegas encontraron que Etravirine regula al alza los niveles de frataxina en múltiples tipos de células, incluyendo células derivadas de pacientes FRDA.

En colaboración con el Dr. Pook encontramos que, a corto plazo, el tratamiento de los ratones YG8, también resulta en la acumulación de frataxina en el corazón y en el músculo esquelético.

La regulación al alza de la frataxina se asocia con la recuperación casi completa de la actividad de la enzima metabólica clave aconitasa.

Es importante destacar que Etravirina significativamente aumenta la resistencia al estrés oxidativo de las células derivadas de pacientes con FRDA.

En relación con el mecanismo de acción responsable de la regulación de frataxina, encontramos que Etravirina facilita la asociación de ARNm de frataxina a polisomas pesados, en células derivadas de pacientes FRDA. Esto aumenta dramáticamente la velocidad de traducción de frataxina ARNm, resultando en la acumulación de proteína frataxina.

Debido a su perfil de seguridad favorable y su capacidad para aumentar la proteína frataxina, Etravirina es un buen candidato como agente terapéutico para FRDA. Por lo tanto, estamos planeando lanzar un estudio abierto de fase 2 destinado a evaluar la seguridad y eficacia de Etravirina en pacientes FRDA. Nuestro objetivo es inscribir a 15-20 pacientes para un tratamiento de 6 meses que tendrá como objetivo principal las medidas clínicas de eficacia evaluadas por la SARA.

Los parámetros cardíacos y la cuantificación de frataxina servirán como puntos finales secundarios. Los datos se obtendrán 6 meses antes del inicio del tratamiento, al inicio del tratamiento, después de 3 meses de tratamiento, al final del tratamiento y 6 meses después de la finalización del tratamiento. El estudio será dirigido por el Dr. Martinuzzi en el Instituto Científico Medea en Conegliano, tan pronto como encontremos fondos suficientes para cubrir los costos.