Ataxias dominantes

Características clínicas de las ataxias

Las SCAs tienen un amplio rango de síntomas neurológicos incluyendo ataxia de la marcha, ataxia truncal, disartria cerebelosa, alteraciones oculomotoras, retinopatía, atrofia óptica, espasticidad, trastornos del movimiento extrapiramidal, neuropatía periférica, alteraciones esfinterianas, deterioro cognitivo y epilepsia. El diagnóstico clínico de los distintos subtipos es complicado debido al gran solapamiento de fenotipos entre los subtipos genéticos y la variabilidad sustancial de las características clínicas entre los distintos subtipos genéticos.

SCA1
La edad de inicio suele ser entre 4 y 74 años pero la mayoría de los pacientes debutan alrededor de los 40 años. El fenotipo es altamente variable y compromete un síndrome pancerebeloso con ataxia de la marcha, y de los miembros, disartria, afectación piramidal y extrapiramidal y alteraciones oculomotoras. Anatomopatológicamente corresponde a atrofia olivopontocerebelosa con lesiones en los ganglios basales. Tiene una frecuencia relativa de 1-41% dentro de las SCAs y se debe a la mutación en el locus 6p22-23 que conlleva una expansión de tripletes CAG en el rango 39-91.
Debido a alteración pontina, en el curso de la enfermedad pueden aparecer alteraciones en las sacadas y oftalmoparesia. Los signos piramidales ( espasticidad, hiperreflexia y babinsky extensor) son frecuentes , pero amiotrofia y pérdida de sensibilidad también pueden ocurrir56.Disfagia, corea, estridor y parálisis de las cuerdas vocales pueden presentarse mas tarde. La disfunción ejecutiva es común, pero raramente evoluciona a demencia.57

SCA2
Se diferencia clínicamente de SCA1 en el enlentecimiento de las sacadas, hipo/arreflexia, y temblor o titubeo son mas pronunciados.58 También pueden presentar demencia.57Algunos pacientes con SCA2 se presentan como parkinsonismo familiar puro sin signos cerebelosos. Anatomopatologicamente corresponde a atrofia olivopontocerebelosa. Tiene una frecuencia relativa de 3-35% y se debe a la mutación en el locus 12q24.1, con una expansión de tripletes CAG en el rango de 32-400.

SCA3
SCA3 o Enfermedad de Machado Joseph (EMJ) es la SCA mas frecuente en la mayoría de poblaciones. Se encuentran signos típicos de SCA como en SCA1. Pero SCA3 se ha descrito como ataxia cerebelosa pura, parkinsonismo familiar,59paraplegia espástica hereditaria, neuropatía hereditaria y síndrome de piernas inquietas.60Tambien pueden aparecer pseudoexoftalmos, miokimia faciolingual y distonía. Anatomopatologicamente se corresponde con atrofia olivopontocerebelosa con afectación de las olivas y el cortex cerebeloso, con lesiones severas en los ganglios de la base. Tiene una frecuencia relativa del 1-63% y se debe a la mutación en el locus 14q32.1, con una expansión de 51-89 tripletes CAG.

SCA4
Se caracteriza clínicamente por ataxia y disartria junto con neuropatía axonal sensitiva y arreflexia. Hay pocas familias descritas. No se conoce la mutación , pero se sabe que se localiza en el cromosoma 16q.61

SCA5
Debida a la mutación en la espectrina beta-III (SPTBN2) descrita en la 11-generación descendiente de los abuelos del presidente Lincoln y en dos familias más. Beta-III espectrina se expresa altamente en las células de Purkinje y se sabe que estabiliza el transportador de glutamato EAAT4, en la superficie de la membrana plasmatica62. Clínicamente corresponde a alteración cerebelosa pura con signos bulbares, hay 3 familias descritas, se debe a una mutación sin sentido en el cromosoma 11.62

SCA6
Ha sido descrita como ataxia cerebelosa pura con atrofia limitada al cerebelo en la RM y estudios necróticos. Sin embargo, también pueden presentar neuropatía periférica moderada así como bradiquinesia, distonia, reflejos vivos, marcha espástica, nistagmus y diplopia 63 Anatomopatologicamente presenta afectación de las olivas y lesiones corticales. Tiene una frecuencia relativa de 1-28%, se debe a la mutación en el gen CACNA1A en el locus 19p13.1, con una expansión de tripletes CAG entre19 y 33 repeticiones. Se caracteriza por tener una progresión muy lenta.

SCA7
La característica definitoria es la asociación de ataxia hereditaria y perdida visual causada por degeneración macular pigmentaria, suele presentar signos piramidales y enlentecimiento de las sacadas y tiene una marcada anticipación. 55Corresponde a la ADCAII de la clasificación de Harding.7El primer signo de afectación retiniana es discromatopsia en el axis azul-amarillo o reducción de la agudeza visual central. Anatomopatologicamente se caracteriza por atrofia olivopontocerebelosa y degeneración macular, con pérdida de fibras mielinizadas en distintos tractos del sistema nervioso central, y extensión de la neurodegeneración al cerebelo, telencéfalo, diencéfalo y tronocencéfalo. Estos cambios degenerativos permiten explicar la variedad de síntomas neurológicos con alteración visual y afectación de la marcha, ataxia truncal y de los miembros, caídas, disartria, disfagia, signos piramidales, parkinsonismo, afectación de sacadas y seguimiento, déficit somatosensorial, defectos auditivos y retraso mental. Se debe a la mutación en el locus 3p12-13, con una expansión de 36-460 tripletes CAG.64

SCA8
SCA8 se caracteriza por ser una ataxia lentamente progresiva que típicamente se presenta en la edad adulta. Los síntomas típicos al inicio son disartria escándida e inestabilidad de la marcha. Algunos individuos se presentan con nistagmus, sacadas disimétricas y raramente con oftalmoplegia. Algunos pacientes severamente afectados presentan hiperreflexia y respuesta plantar extensora. La esperanza de vida no se ve acortada. El diagnóstico debe ser confirmado por la presencia de la expansión de la repetición de trinucleotido (CTG)n en el gen ATXN8OS conocido como SCA8).14
Repeticiones de 110-250 CTG en el locus de SCA8 se asocian con la enfermedad en muchas familias mientras que pequeñas repeticiones (71-119 CTG) así como alelos más largos (250-800 CTG) se piensan que tiene baja penetrancia. 26La mutación se encuentra en el cromosoma 13q.

SCA10
Debido a la expansión de la repetición del pentanucleotido ATTCT en el intrón 9 del gen ATXN10, en el cromosoma 22q13.3.Se caracteriza clínicamente por presentar ataxia progresiva, crisis epilépticas, y anticipación. La longitud de la expansión de la repetición ATTCT es altamente inestable en la transmisión paterna y muestra un grado variable de inestabilidad. Cómo la expansión de la región ATTCT no traducida, conduce a la neurodegeneración es un tema aún controvertido.65 66

SCA11
Clínicamente se caracteriza por presentar ataxia cerebelosa progresiva y disartria junto con alteraciones oculares (seguimiento sacádico, nistagmus vertical y horizontal). También se ha presentado con piramidalismo, neuropatía periférica y distonía. Solo 2 familias han sido descritas hasta ahora. En ellas, la edad de presentación varía desde la adolescencia hasta mediados de la segunda década de vida. La esperanza de vida en estos pacientes no se ve acortada. El diagnóstico se basa en las características clínicas y la presencia de la mutación en TTBK2, el único gen actualmente asociado con SCA11; en el cromosoma 15q67. Anatomopatologicamente corresponde con alteración cerebelosa pura.68

SCA12
Clínicamente presentan ataxia, disartria y temblor (cefálico y de los miembros) con demencia tardía y neuropatía. Tiene una frecuencia relativa del 5% en la India. Anatomoptologicamente presentan atrofia cerebelosa. Se debe a mutación en el PPP2R2B del cromosoma 5q por expansión de tripletes CAG en el rango 55-78.28

SCA13
Se ha descrito en una familia con ataxia de la marcha de inicio en la infancia lentamente progresiva, asociada con disartria cerebelosa, y retraso mental moderado, junto con leve retraso en la adquisición de patrones motores. En algunos casos se ha observado también la presencia de nistagmus y signos piramidales. Demostrándose evidencia suficiente de asociación con el gen KCNC3 del cromosoma 19q13.3-q13.4.69

SCA14
Se caracteriza por ataxia lentamente progresiva, disartria y nistagmus. También se pueden observar mioclonus axial, deterioro cognitivo, temblor cefálico de lenta evolución y afectación sensorial. En algunas familias se ha descrito la presencia de parkinsonismo, incluyendo rigidez y temblor. También pueden presentar disfagia y disfonía. La edad de inicio varía desde la adolescencia hasta la sexta década, y la esperanza de vida no se ve acortada. Se debe a mutación sin sentido en el gen PRKCG en el cromosoma 19q.11 70

SCA15
SCA15 se caracteriza por presentar ataxia de los miembros y de la marcha lentamente progresiva, a veces en combinación con disartria cerebelosa, titubeo, temblor postural de las extremidades superiores, leve hiperreflexia, nistagmus y alteración del reflejo oculo-vestibular. La edad de inicio varía entre 7 y 66 años, generalmente con ataxia de la marcha y a veces con temblor. El paciente con SCA15 permanece ambulante entre 10 y 54 años después del inicio. Disfagia leve y oscilopsia después de varias décadas de inicio de los síntomas se han observado en 2 de las 7 familias descritas con SCA15. El diagnóstico se debe considerar en los pacientes en los cuales SCA 5, 6, 8,12, 14, 11 y 27 se han excluido por diagnóstico de genética molecular y quienes cumplen criterios de diagnóstico clínico para SCA15. El diagnóstico se basa en la presencia de ITPR1, el único gen que se conoce asociado a SCA15. Las pruebas de neuroimagen demuestran atrofia del vermis dorsal y rostral del cerebelo con atrofia leve de los hemisferios cerebelosos.71

SCA16
La edad de inicio varía entre 20 y 66 años. Todos los miembros afectos muestran ataxia cerebelosa pura, y tres pacientes presentaron también temblor cefálico. La RM cerebral evidenció atrofia cerebelosa sin afectación del tronco del encéfalo. El locus para SCA16 está en 8q22.1-24.1, se desconoce el gen.72

SCA17
Debida a la expansión de la repetición CAG o CAA en el factor de transcripción TBP. Los individuos afectos generalmente presentan mas de 42 repeticiones. La edad de inicio va desde 6 años a 48 años, con ataxia o demencia como primer síntoma y movimientos involuntarios; incluyendo distonia y corea. En el curso de la enfermedad signos adicionales como hiperreflexia, aquinesia, distonia, enlentecimiento sacádico, epilepsia, psicosis paranoide y mutismo pueden aparecer. La RM cerebral demuestra atrofia cerebral, del tronco del encéfalo y del cerebelo. Tiene una frecuencia relativa de 0.3-3%. Debida a la mutación en el cromosoma 6q. Desde el punto de vista anatomopatológico presenta atrofia cerebral global, predominantemente en el cerebelo.73

SCA18/SMNA
Se caracteriza por ataxia, disartria, junto con neuropatía axonal sensitiva y motora (SMN). Se ha descrito en una familia. Se desconoce la mutación pero se sabe que se localiza en el cromosoma 7q.74

SCA19/22
Presentan ataxia y disartria. Se ha descrito en 2 familias. Se desconoce la mutación.75

SCA20
Presentan ataxia lentamente progresiva y disartria con disfonía. Aproximadamente 2/3 partes de estos pacientes presentan temblor palatino y/o fonación anormal, asemejando clínicamente la distonia espasmódica de los adductores. La disartria, que suele ser abrupta en el inicio, precede al inicio de la ataxia en 2/3 partes de los pacientes. Aproximadamente la mitad de estos pacientes presentan sacadas hipermétricas. No se produce afectación cognitiva. Desde el punto de vista anatomopatológico presentan calcificación del núcleo dentado, sin calcificación del pálido, evidenciable en el TAC cerebral. La RM cerebral muestra atrofia moderada pancerebelosa, con hiperintensidad en la oliva inferior en T2 en aquellos pacientes con temblor palatino. El locus para SCA2 está en la región pericentromérica del cromosoma 11, se desconoce el gen. Se ha identificado una duplicación de 260 KB en 11q12.2-11q12.3 como posible causa. Se ha descrito en una familia.76 77

SCA21
Se ha descrito en una familia francesa. Los pacientes presentaban ataxia de los miembros y de la marcha lentamente progresiva asociada a aquinesia, rigidez, temblor, e hiporreflexia. En algunos casos también se ha observado la presencia de leve deterioro cognitivo. Se asocia al locus 7p21.3-p15.1.78

SCA23
Fue descrita en 2004 en una familia holandesa. La edad de inicio varía entre 43 y 56 años y el fenotipo se caracteriza por presentar ataxia aislada de lenta progresión. El examen neuropatológico demostró perdida neuronal en las células de Purkinje, núcleo dentado y olivas inferiores. Se encontraron inclusiones intranucleares ubiquitina positivas en las neuronas de la nigra, pero se consideraron como cuerpos de Marinesco. El locus comprende una región de aproximadamente 6Mb, que se encuentra en el cromosoma 20p13-12.3 .79

SCA25
Se ha descrito en 18 pacientes de una familia francesa con ataxia cerebelosa y neuropatía sensitiva prominente. La variabilidad intrafamiliar fue muy alta, con una edad de presentación que varía desde 17 meses a 39 años, los signos clínicos y la severidad variaban desde neuropatía sensitiva pura con poca afectación cerebelosa a fenotipo semejante al de la ataxia de Friedreich. La mutación se desconoce, pero se sabe que se localiza en el cromosoma 2p.80

SCA26
Se presenta con ataxia cerebelosa lentamente progresiva, con una edad de inicio que varía entre 26 y60 años. La RM cerebral de los 11 pacientes afectos mostró atrofia confinada al cerebelo. Los análisis genéticos identificaron una región crítica de 15.55cM en el cromosoma 19p13.3, flanqueada por los marcadores D19S886 y D19S894. El locus de SCA26 se encuentra por tanto adyacente a los genes de la ataxia de las islas Caimán y de la SCA6. 81

SCA 27
Se presenta con ataxia, disartria, alteraciones oculomotoras y psiquiátricas, nistagmus, temblor y disquinesias orofaciales. Se ha descrito en 2 familias. Los pacientes muestran un temblor postural de inicio en la infancia con ataxia lentamente progresiva desde el inicio de la edad adulta. La posible aparición de disquinesias sugiere afectación de los ganglios de la base, lo cual fue apoyado por la imagen funcional de uno de los pacientes. La RM cerebral mostró atrofia cerebelosa moderada solo en dos de los pacientes más mayores. Los test neuropsicológicos mostraron bajo IQ y déficits en memoria y funcionamiento ejecutivo. Se debe a mutación sinsentido en el marco de lectura en el cromosoma 13q para el gen del factor de crecimiento de fibroblastos 14 (FGF14)9 82 83

SCA28
Se ha descrito en una familia italiana como una nueva forma de ataxia autosómica dominante de inicio juvenil, y lenta progresión. La edad de inicio fue de 19.5 años sin evidencia de anticipación. Los primeros síntomas fueron desequilibrio en posición de bipedestación e incoordinación de la marcha. La presencia de nistagmus también fue prominente al inicio, mientras que los pacientes con mayor duración de la enfermedad presentaron enlentecimiento de las sacadas, oftalmoparesia y a veces ptosis. Los reflejos de estiramiento muscular (REM) en las extremidades inferiores estaban aumentados en el 80%.
El análisis genómico identificó la asociación con marcadores del cromosoma 18. El análisis de haplotipo identificó una región critica de 7.9 Mb entre los marcadores D18S1418 y D18S1104. Asignándose así el locus 18p11.22-q11.2 para el SCA28. 84

SCA31
Se caracteriza por inicio en la edad adulta de ataxia cerebelosa progresiva, afectando sobre todo a las células de Purkinje. La región crítica del SCA31 ha sido rastreada en un intervalo de 900Kb en el cromosoma 16q22.1. Se ha encontrado una inserción de 2.5-3.8 kb de longitud, consistente en la repetición de pentanucleotido (TGGAA)n, una secuencia característica de heterocromatina pericentromérica La longitud de la inserción se correlaciona inversamente con la edad de inicio.85

SCA32
Se ha descrito en una familia con ataxia progresiva en la cual todos los varones eran infértiles Los sujetos afectos, especialmente mujeres presentaron una gran variedad en la edad de inicio. Los estudios neuropsicológicos demostraron deterioro cognitivo, en aquellos pacientes con inicio de la ataxia antes de los 40 años. La RM cerebral demostró atrofia cerebelosa. Los varones afectos tenían atrofia testicular y azoospermia. Demostrando la biopsia testicular de uno de los varones estériles ausencia completa de células germinales. Se ha localizado una región crítica de 0.989287 cM en el cromosoma 7q32-q33, la cual ha sido recientemente asignada como SCA32 por HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee).
(H. Jiang, H.-P. Zhu, C.M. Gomez. Changsha, Hunan, China .SCA32: An autosomal dominant cerebellar ataxia with azoospermia maps to chromosome 7q32-q33, poster session, 14th International Congress of PD and MD, MDS, June 2010)
DRPLA
DRPLA o Enfermedad de Smith, es especialmente prevalente en Japón. Los pacientes presentan ataxia, coreoatetosis y demencia. La presentación clínica es altamente variable y en parte esta determinada por la longitud de la expansión de la repetición CAG en el cromosoma 12 p. La epilepsia mioclónica es característica en pacientes con expansiones de repeticiones largas (>65) e inicio a temprana edad (<20 años). La edad del paciente así como el tamaño de la repetición CAG están relacionados con el grado de atrofia en el tronco del encéfalo y cerebelo, así como con los cambios en la sustancia blanca.86
El síndrome de Haw River es una variante fenotípica de DRPLA, encontrada en familias africanas y afro-americanas sin crisis mioclónicas pero con microcalcificación del globo pálido, extensa desmielinización del centro semioval, y distrofia neuroaxonal de la columna posterior.

Pruebas complementarias

ELECTROFISIOLOGIA.
Los estudios neurofisiológicos valen para mostrar la expansión de la enfermedad a sistemas no cerebelosos y quizás podrían ser marcadores de la progresión para futuros ensayos clínicos. También ayudan a dirigir los test genéticos. La mayoría de los subtipos de SCA muestra afectación del sistema nervioso periférico. La neuropatía sensitiva y sensitiomotora se encuentra en aproximadamente la mitad de los pacientes con spinocerebellar ataxia type 1(SCA1), en 80% de los pacientes con SCA2, y en 75% de los pacientes con SCA3. En SCA6 más del 60% tienen moderada neuropatía sensitivomotora mientras que la conducción nerviosa es normal en todos los pacientes con SCA7. La neuropatía es casi siempre de tipo axonal pero las velocidades de conducción son menores en SCA1 que en otros subtipos.2
Las alteraciones en potenciales evocados visuales, potenciales evocados auditivos del tronco del encéfalo, y potenciales evocados somatosensoriales son comunes en SCA e incluyen pérdida de amplitudes y aumento de latencia. El aumento en la latencia se atribuye a la perdida de fibras de conducción rápida asociada con enlentecimiento en la conduccion.

NEUROIMAGEN.
La neuroimagen es útil para excluir ataxias secundarias a esclerosis múltiple, enfermedad cerebrovascular o malignidad. Aunque la RM ayuda en el diagnóstico, no es fundamental y puede ser normal en los primeros años. La RM de SCA6 muestra atrofia cerebelosa pura, pero el tronco del encéfalo está intacto. En SCA 1, SCA2, SCA3 y SCA7 la atrofia cerebelosa está principalmente restringida al vermis, pero la atrofia del tronco del encéfalo puede ser severa.SCA1, SCA2 y SCA7 característicamente tiene atrofia olivopontocerebelosa en la RM, DRPLA y SCA17 también tiene atrofia cerebral cortical.

Diagnóstico genético

La principal investigación conlleva el hallazgo de la mutación subyacente. El diagnostico genético está disponible para parte de las SCAs. Sin embargo el clínico debe explicar al paciente y familiares las implicaciones de un resultado positivo, ya que hermanos y descendencia tendrán un riesgo del 50 % y de cerca del 100% cuando la penetrancia es alta.
Tratamiento
Las ataxias dominantes son enfermedades progresivas, incurables, y no existe terapias modificantes de la enfermedad disponibles. Se debe proporcionar terapia del lenguaje para la disartria y disfagia; terapia ocupacional, que incluya adaptación del hogar a la condición del paciente, fisoterapia y evaluación de medidas y dispositivos para ayudar a la deambulación; ortosis pie-tobillo en aquellos pacientes con neuropatía. Así como la prevención de complicaciones secundarias; control del peso para facilitar la deambulación.