Ataxia de Friedreich

Autores: Sanjay I Bidichandani, MBBS, PhD; Pragna I Patel, PhD; Tetsuo Ashizawa, MD

rehabilitación ataxias

Resumen:

Características de la enfermedad: La ataxia de Friedreich (FRDA) normalmente se caracteriza por una ataxia lentamente progresiva con inicio antes de la edad de 25 años, normalmente está asociada con reflejos del tendón deprimidos, disartria, respuestas de Babinski, pérdida del sentido de la posición y vibración, y cardiomiopatía. Aproximadamente el 25% de casos tienen una presentación «atípica» con el inicio más tarde (después de la edad de 25 años), los reflejos del tendón retenidos, y una progresión gradual inusual de la enfermedad.

El diagnóstico: La inmensa mayoría de pacientes con FRDA tienen mutaciones identificables en el gen X25/FRDA (locus cromosomático 9q13), y se considera que tienen FRDA1. Raramente (<1%), los pacientes que se encuentran en el criterio de diagnóstico clínico para FRDA no tienen mutaciones identificables en el gen de X25/FRDA.

Diagnóstico:

La mayoría de los pacientes de FRDA1 muestran la mayor parte de los criterios obligatorios previamente establecidos. Sin embargo, siguiendo la identificación del gen X25 [Campuzano y otros 1996], los estudios han mostrado que hasta el 25% de los pacientes homocigotas para la expansión GAA en el gen X25 exponen una historia clínica atípica si se la compara con el criterio de diagnóstico clínico previamente establecido [Dürr y otros 1996, Schöls y otros 1997]. La confirmación por examen de ADN es recomendada en todos los pacientes quienes son sospechados de padecer clínicamente de FRDA.

Diagnóstico clínico:

Las pautas del diagnóstico clínico para FRDA fueron establecidas por Geoffroy y otros [1976] y refinados por Harding [1981].

Pautas obligatorias para FRDA:

Ataxia progresiva
Ausencia de reflejos en las piernas
Edad de inicio antes de los 20 años [Geoffroy, 1976] o después de los 25 años [Harding, 1981].
Disartria, disminución en el sentido de la posición y/o percepción de vibración en los miembros inferiores, debilidad muscular [Geoffroy, 1976].
Herencia autosómica recesiva, velocidad conductora de los nervios motores de >40 m/s con reducción o ausencia en la actividad nerviosa sensorial [Harding, 1981].

Conclusiones adicionales descriptas por Harding [1981]

Presencia de síntomas después de los cinco años del inicio: Disartria, falta de reflejos, debilidad piramidal en las piernas,
Otros síntomas frecuentes: Escoliosis, pie cavo, cardiomiopatía o hipertrofia, atrofia óptica, sordera, intolerancia a la glucosa, o diabetes.

Examen genético molecular

Los pacientes con FRDA quienes tienen mutaciones identificables del gen X25/FRDA se considera que padecen de FRDA1. Alrededor del 96% de los pacientes con FRDA1 son homocigotas para la expansión GAA en el intrón 1 del gen X25. El nivel del número de repeticiones GAA desde 7 a 38 se consideran alelos normales y desde 66 a mayor que 1700 tripletes se considera que son alelos que causan la enfermedad, el promedio de los pacientes contienen más de 600 repeticiones [Campuzano y otros 1996, Dürr y otros 1996, Epplen y otros 1997]. El examen basado en ADN para FRDA1 evalúa el genómico del ADN para la presencia de la repetición de expansión trinucleótida GAA en el gen X25. Aproximadamente el 4% de los pacientes con FRDA1 son heterocigotas para la expansión GAA en el nivel de un alelo causante de la enfermedad y una mutación muy pequeña en el otro alelo [Campuzano y otros 1996, Filla y otros 1996, Dürr y otros 1996, Cossée y otros 1997a, Bidichandani y otros 1997]. No ha sido reportado ningún paciente con FRDA1 por tener mutaciones pequeñas causantes de la enfermedad en ambos alelos X25.

Si un paciente tiene el típico fenotipo clínico de FRDA y solamente una expansión GAA simple en el nivel causante de la enfermedad, las chances son medianamente altas de que una mutación inactiva exista en otro alelo X25 [Campuzano y otros 1996, Filla y otros 1996, Cossée y otros 1997a, Bidichandani 1997]. Desde que muchos laboratorios de diagnósticos clínicos solo para examinar expansiones de repeticiones GAA, los laboratorios de investigación deben estar capacitados para documentar la presencia de otras mutaciones inactivas en un sujeto básico.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso que brinda a los pacientes y sus familias información de la naturaleza, herencia, y consecuencias de los desordenes genéticos para ayudarlos a estar informados médicamente y así tomar decisiones personales. En la sección a continuación se trata de evaluar el riesgo genético y el uso de historias familiares y exámenes genéticos para clarificar el estado genético para los miembros de la familia. Esta sección no tiene como intención dar un discurso en cuestiones personales o culturales para que los individuos puedan afrontar el tema o de prescindir la consulta con un profesional en genética.

Prevalencia

La prevalencia en la ataxia de Friedreich es de 2-4 por 100.000. FRDA es la ataxia hereditaria más corriente. La frecuencia de portadores es de 1 / 60 – 1 / 100.

Tratamientos

No hay terapia aún conocida para retrasar, detener, o revertir la progresión de FRDA. Los removedores de radicales libres y antioxidantes (como la conenzyma Q10, N-acetyl cysteine, y la vitamina E [Véase Productos Farmacológicos]) actualmente están siendo considerados como tratamientos en prueba. Aunque el clorhidrato de amantadine ha mostrado resultados prometedores en uno de sus estudios [Peterson y otros 1988], en los estudios subsecuentes fracasaron en demostrar su eficacia. Recientemente, se vio que buspirone es efectivo en el tratamiento de las ataxias cereberales [Lou y otros 1995, Trouillas y otros 1997]. No obstante, así como buspirone es efectivo para las ataxias cereberales en pacientes de FRDA no está determinado que lo sea. Los tratamientos con agentes neurotrópicos también pueden ser interesantes. Los modelos de animales de ataxia han mostrado resultados prometedores con insulina, como el factor de crecimiento 1 (IGF-1) en restablecer las funciones cereberales [Zhang y otros 1996, Fernandez y otros 1998]. Sin embargo, estos modelos de animales tienen una degeneración en las células de Purkinje sin anomalías en el cordón espinal, sugiriendo que son modelos inapropiados para FRDA. Esos estudios no han sido aplicados a seres humanos que sufren de ataxia. A pesar de todo, en vistas del metabolismo inapropiado de la insulina en FRDA y los efectos terapéuticos vistos en pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica [Lai y otros 1997], un ensayo con IGF-1 puede ser justificado en FRDA.

Con la creciente comprensión del mecanismo(s) molecular subyacente en FRDA, otras estrategias específicas de tratamientos patofisiológicos para FRDA están siendo consideradas. Por ejemplo, los tratamientos como flebotomía y de quelación férrica han sido pensados para disminuir la sobrecarga férrica en la mitocondria asociada a la deficiencia de la frataxina. De todas formas, las consecuencias de estos tratamientos en pacientes de FRDA son difíciles de predecir. Para asegurar con seguridad, los ensayos con modelos animales serán condiciones esenciales antes de proceder a ensayos clínicos.

La terapia génica como complemento de la perdida de función de la frataxina se ha tenido en consideración, a pesar de que las dificultades técnicas dificultan su uso en estos momentos. Una cantidad necesaria de investigación básica se necesitará antes de que la terapia génica sea viable como un tratamiento clínico.

Actualmente, el tratamiento para pacientes con FRDA resta en la comprensión. Apoyo psicológico, prótesis, bastones, sillas de ruedas, terapia física, y fonoaudiología son importantes para mantener activa la calidad de vida. Intervenciones ortopédicas para la escoliosis y deformaciones en los pies pueden ser necesarias. Los tratamientos asociados a las enfermedades cardíacas y la diabetes pueden ayudar para una mejor calidad de vida para los pacientes de FRDA.