Los científicos de la Universidad de Tufts han identificado un mecanismo molecular que podría revertir el defecto genético responsable de la ataxia de Friedreich, una enfermedad neurodegenerativa que deja a sus víctimas con dificultad para caminar, pérdida de la sensibilidad en los brazos y las piernas y problemas del habla causados ​​por la degeneración del tejido nervioso en la médula espinal.

Los investigadores informan hoy en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias que la anomalía genética que causa la enfermedad, la repetición múltiple de una secuencia de ADN de tres letras, podría revertirse potencialmente al mejorar un proceso natural que contrae las secuencias repetitivas en el tejido.

La ataxia de Friedreich es una enfermedad genética causada por la presencia de una repetición expandida de una secuencia genética de tres letras, GAA en el gen FXN, que codifica para la frataxina, una proteína requerida para la función adecuada de las mitocondrias, las «baterías» de la célula que generan el combustible para mantener en funcionamiento todas las demás funciones de la célula.

Las personas sanas generalmente tienen de 8 a 34 repeticiones de GAA, los portadores tienen de 35 a 70 repeticiones y las personas que presentan síntomas de la enfermedad tienen más de 70, y comúnmente tienen cientos de repeticiones.

Con más repeticiones de ADN, se hace cada vez más difícil para las células «leer» el gen FXN y producir la proteína requerida por las mitocondrias, que a su vez dejan de funcionar correctamente. Una de cada 40,000 personas tiene esta condición.

Las repeticiones del ADN  literalmente, atascan su fuincionamiento. También pueden causar otras mutaciones en el ADN circundante o hacer que los cromosomas sean extremadamente frágiles, rompiéndose o reorganizándose. Si podemos reducir la repetición del ADN en los tejidos a los niveles que se encuentran en personas sanas, podríamos estabilizar el ADN y reducir los efectos de la enfermedad «.

Sergei Mirkin, profesor y presidente, Departamento de Biología, Facultad de Artes y Ciencias, Universidad de Tufts

Se sabe que en los tejidos de los pacientes, las repeticiones GAA son inestables y se expanden y contraen continuamente. Comprender el mecanismo de la expansión y contracción repetida de GAA, especialmente la contracción, es importante para desarrollar esta estrategia para combatir la enfermedad actualmente incurable.

Los investigadores de Tufts descubrieron que la contracción de las repeticiones depende de la capacidad de la repetición de ADN para formar una estructura de ADN triple helicoidal inusual a lo largo de la cadena de laggin.

La estructura normal del ADN es una doble hélice que consta de dos hebras que se enrollan entre sí. Una triple hélice, en contraste, consta de tres hilos envueltos en un giro helicoidal.

A medida que la maquinaria de replicación se mueve a través del filamento rezagado, no puede evitar fácilmente un triplex formado por la repetición.

Cuando la maquinaria de replicación salta sobre este obstáculo de triple hélice, la cadena de ADN copiada termina con menos repeticiones de GAA.

«Si bien estos resultados se descubrieron en un modelo de levadura, nos proporcionan una pista sobre el mecanismo de la inestabilidad de repetición del ADN en la ataxia de Friedreich», dijo Alexandra Khristich, estudiante graduada en el laboratorio de Mirkin y primera autora del estudio.

«Espero que nuestro descubrimiento se convierta en un punto de partida para el desarrollo potencial de estrategias terapéuticas que inclinen el equilibrio hacia la contracción repetida del ADN en los tejidos de los pacientes».