La terapia con células madre G-CSF eleva de forma segura los niveles de frataxina

El uso repetido de la terapia con células madre G-CSF, un medicamento aprobado, fue seguro en adultos con ataxia de Friedreich  y se asoció con elevaciones significativas en la proteína frataxina y biomarcadores relacionados con la enfermedad, informó un estudio piloto en el Reino Unido.

Debido a que las intervenciones que aumentan la frataxina y revierten los efectos nocivos de la deficiencia de la proteína son enfoques de tratamiento atractivos, estos hallazgos demuestran el potencial del G-CSF en el tratamiento de personas con AF, dijeron los investigadores.

Los estudios futuros deben evaluar el G-CSF, en un rango de dosis, en tejidos afectados por la enfermedad, como el corazón y el cerebro, agregaron.

El estudio, » Un estudio piloto de etiqueta abierta del factor estimulante de colonias de granulocitos recombinantes en la ataxia de Friedreich «, se publicó en la revista Nature Communications .

Los defectos genéticos en los pacientes con ataxia de Friedreich  conducen a niveles anormalmente bajos de frataxina, una proteína esencial para el funcionamiento de las mitocondrias, las estructuras productoras de energía dentro de las células. La frataxina baja causa disfunción mitocondrial, producción deficiente de energía y síntomas de enfermedades que afectan principalmente al sistema nervioso y los músculos.

Las células madre tienen el potencial de transformarse en muchos tipos de células diferentes en el cuerpo y desempeñar un papel en el proceso de curación. El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es una proteína reguladora que estimula la liberación de células madre de la médula ósea y su circulación en la sangre.

G-CSF actualmente administrado a pacientes con cáncer, donantes de médula ósea

El G-CSF es un medicamento aprobado que se usa ampliamente para ayudar a los pacientes con cáncer de la sangre a recuperarse de la quimioterapia y para aumentar la cantidad de células madre en la sangre de personas sanas antes de donar médula ósea. Como tal, G-CSF tiene un historial de seguridad bien establecido y su farmacología se ha estudiado ampliamente.

Investigadores de la Universidad de Bristol, trabajando en un modelo de FA en ratones, demostraron previamente que el G-CSF aumentaba los niveles de frataxina y aliviaba los síntomas de la FA .

Sobre la base de estos hallazgos, el equipo de Bristol realizó un estudio piloto ( EudraCT: 2017-003084-34 ) para evaluar el impacto de G-CSF en biomarcadores relacionados con AF en tres hombres y cuatro mujeres con esta enfermedad. La edad de inicio de la FA entre los participantes osciló entre los 2 y los 45 años, y todos fueron tratados con G-CSF en dosis administradas a donantes sanos.

Antes del tratamiento (medidas de referencia), se recolectaron muestras de sangre y los participantes se sometieron a un examen clínico básico. Lenograstim, una versión de laboratorio de G-CSF vendida como Granocyte, se administró mediante inyección subcutánea (debajo de la piel) una vez al día durante cinco días consecutivos. Durante las próximas dos semanas se realizaron más recolecciones de muestras de sangre y exámenes.

El día seis, un día después de completar la última dosis de G-CSF, los análisis de sangre confirmaron un aumento de siete veces en el número total de glóbulos blancos y la movilización de células madre de la médula ósea en el torrente sanguíneo.

El nivel inicial medio de proteína frataxina en células mononucleares aisladas (MNC), que incluyen linfocitos inmunitarios y monocitos que surgen de las células madre de la médula ósea, fue de 2,43 picogramos por microgramo (pg/mcg) de proteína total y de 1,60 pg/mcg en plaquetas .

Después de los tratamientos con G-CSF, hubo un aumento prolongado en la producción de frataxina, que alcanzó un aumento medio máximo de 2,11 veces en las multinacionales el día 10 y de 1,94 veces en las plaquetas el día ocho. Se observaron aumentos en la frataxina en los seis pacientes que completaron el estudio.

Luego, el equipo probó los niveles de dos enzimas, la aconitasa y la succinato deshidrogenasa, que dependen de la frataxina para funcionar correctamente. En respuesta a G-CSF, se observó un aumento de 3,70 veces en la actividad de aconitasa durante el período de estudio, mientras que la actividad de succinato deshidrogenasa aumentó 3,04 veces.

La deficiencia de frataxina da como resultado una actividad reducida de las proteínas reguladoras celulares PGC-1-alfa, NRF1 y Nrf2. El tratamiento con G-CSF condujo a un aumento «marcado, rápido y sostenido» en la producción de PGC-1-alfa, con un aumento máximo de casi tres veces (2,94 veces). Asimismo, Nrf2 subió 1,98 veces. NRF1 mostró una mayor variabilidad en la respuesta y ninguna evidencia de cambio.

Tres pacientes informaron un solo evento adverso leve durante el estudio, con dolor músculo-esquelético, predominantemente en las piernas, informado por dos individuos y un dolor de cabeza leve en el otro. Todos estos son efectos secundarios conocidos del G-CSF, anotó el equipo. No hubo eventos graves reportados.

Se observó una elevación esperada en los niveles de fosfatasa alcalina después de la administración de G-CSF, pero no se relacionó con los síntomas y se resolvió el día 19. Todas las demás pruebas clínicas para la frecuencia del pulso, la presión arterial o la temperatura corporal estaban dentro de los rangos normales.

“Este estudio proporciona evidencia de prueba de principio para respaldar un estudio de eficacia de la administración de G-CSF en AF, usando cursos repetidos durante un período más largo”, escribió el equipo. «Sin embargo, se requiere la necesidad de una evaluación futura de la administración de G-CSF en los tejidos afectados, como el corazón y el cerebro, utilizando un rango de niveles de dosis y frecuencias de dosificación».