Investigadores de UCLA revelan la reversibilidad de la ataxia de Friedreich en modelos de ratón
Fuente, 20 de diciembre de 2017
En niños y adultos con ataxia de Friedreich, una enfermedad hereditaria que causa daño al sistema nervioso, una pérdida de coordinación generalmente progresiva, debilidad muscular y puede afectar a la visión, puede provocar diabetes y otros problemas en el transcurso de varios años. Hasta ahora, imitar esos síntomas y su progresión en ratones para los estudios de investigación ha sido difícil.
Investigadores de la UCLA, después de desarrollar un modelo de ratón con ataxia de Friedreich que muestra síntomas similares a los pacientes, descubrieron que muchos de los primeros síntomas de la enfermedad son completamente reversibles cuando se revierte el defecto genético relacionado con la ataxia. Los nuevos hallazgos, que todavía necesitan ser replicados en humanos, aparecen en la revista eLife .
«Sorprendentemente, la mayor parte de la disfunción que estábamos viendo en los ratones era reversible incluso después de que los ratones mostraron una disfunción neurológica sustancial», dijo el Dr. Daniel Geschwind, la Cátedra Distinguida Gordon y Virginia MacDonald en Genética Humana, profesor de UCLA de Neurología y Psiquiatría, y autor principal del nuevo trabajo. «Nos sorprendió mucho la medida en que los ratones mejoraron, ya que habíamos supuesto que este grado de disfunción conductual se debería a la pérdida celular».
La ataxia de Friedreich puede comenzar a causar síntomas en la infancia o en la adultez temprana. Causa una pérdida de coordinación, o «ataxia», que hace que los pacientes tropiecen y se tambaleen, entre otros síntomas tempranos. Se sabe que la enfermedad es causada por una mutación genética en el gen FXN. La mutación conduce a niveles reducidos de la proteína codificada por FXN, llamada frataxina. Si bien los médicos pueden manejar algunos síntomas específicos, no existen tratamientos actuales.
«La falta de tratamientos para la ataxia de Friedreich ha sido frustrante para muchos y ha sido, en parte, debido a la falta de buenos modelos animales de la enfermedad», dijo Geschwind. «Realmente se necesitaba un modelo de ratón para ayudar a los investigadores a determinar las consecuencias de la reducción de la frataxina en todo el cuerpo».
En el nuevo trabajo, Geschwind y sus colegas desarrollaron un ratón en el que el gen FXN puede ser bloqueado por una cadena de ARN controlada por un antibiótico. Los niveles más altos de antibiótico conducen a un mayor bloqueo del gen y, por lo tanto, niveles más bajos de proteína frataxina. Este sistema permitió a los investigadores tener un control estricto sobre los niveles de frataxina a lo largo de la vida de un ratón, permitiendo que los ratones se desarrollaran normalmente durante tres meses antes de administrar antibióticos para reducir los niveles de frataxina.
Después de 12 semanas con bajos niveles de frataxina, el estudio encontró que los ratones tienen síntomas similares a los que se observan en humanos con la enfermedad, como pérdida de peso, ataxia, deterioro de la marcha, espalda encorvada y reducción de la fuerza muscular. Cuando los investigadores dejaron de administrar antibióticos a los ratones enfermos, dejando que los niveles de frataxina volvieran a la normalidad, la mayoría de los síntomas desaparecieron.
Los hallazgos del estudio sugieren que «un poco de disfunción que se observa en los pacientes, en los primeros años de la enfermedad, representa una disfunción neuronal reversible en lugar de la muerte celular y la pérdida de neuronas», dijo Geschwind.
Los investigadores también utilizaron el modelo de ratón para estudiar qué otros genes y proteínas se ven afectados de inmediato por la reducción de la frataxina, lo que ayuda a señalar el camino hacia nuevos objetivos farmacológicos. Esperan continuar esta línea de trabajo, estudiando los cambios bioquímicos que ocurren junto con la ataxia de Friedrich. También están haciendo que este modelo esté disponible para laboratorios académicos y comerciales que ya están buscando medicamentos que pretenden aumentar los niveles de frataxina en pcientes humanos. En estos casos, el nuevo modelo de ratón se puede usar para probar la efectividad de los medicamentos.
«De cara al futuro, este modelo proporciona una nueva e importante vía potencial para el desarrollo terapéutico», dijo Geschwind.
