La inhibición de la molécula FAST-1 podría tener potencial terapéutico en la ataxia de Friedreich, según confirma un estudio

Fuente, 29 de noviembre de 2018

Una molécula de ARN producida naturalmente llamada FAST-1 puede prevenir la lectura del  gen FXN y, en consecuencia, la producción de la proteína frataxina, lo que contribuye al desarrollo de la ataxia de Friedreich , sugieren los investigadores.

Este hallazgo se informó en un estudio publicado en la revista Scientific Reports y respalda la hipótesis de que la inhibición de FAST-1 puede tener un potencial terapéutico para la enfermedad rara. El estudio se titula “El ARN antisentido de FAST-1 altera epigenéticamente la expresión de FXN “.

La ataxia de Friedreich es una enfermedad genética caracterizada por una producción deficiente de proteína frataxina debido a la secuencia anormal de GAA en el   gen FXN .

Varios estudios también han sugerido que, además de esta alteración genética, factores como el silenciamiento anormal del gen debido a los mecanismos epigenéticos desregulados podrían tener un papel importante en el desarrollo de la ataxia de Friedreich.

Las alteraciones epigenéticas se producen cuando la secuencia de ADN en sí no se altera, pero se le agregan marcas epigenéticas. Estos activan o desactivan el gen, induciendo su activación o represión (producción de la proteína o no).

En 2009, un equipo de investigación descubrió que una molécula de ARN producida naturalmente llamada Transcripción antisentido FXN -1, o FAST-1 , aumentó en pacientes con ataxia de Friedreich. Es importante destacar que esta molécula prevendría la lectura normal del gen FXN y evitaría la producción normal de la proteína frataxina.

Un equipo de la Universidad Brunel de Londres  exploró más a fondo el papel de esta molécula FAST-1 en los mecanismos moleculares subyacentes de la ataxia de Friedreich.

Se modificaron genéticamente los modelos celulares experimentales para forzar la producción de FAST-1 . Esto llevó a una reducción de los niveles de expresión del gen FXN(42-47% de los niveles de las células normales) y de la proteína frataxina (40-58% en comparación con las células inalteradas). Es importante destacar que el efecto inhibitorio de FAST-1 se encontró que dependía de su nivel en las células.

Experimentos adicionales demostraron que al aumentar los niveles de FAST-1, las células comenzaron a mostrar patrones alterados en marcadores epigenéticos en el  gen FXN . La cantidad de marcadores epigenéticos de silenciamiento génico aumentó desde un 8% en las células de control hasta un 76-79% en presencia de niveles altos de FAST-1 .

Luego, el equipo inhibió genéticamente el FAST-1 en células recolectadas de personas diagnosticadas con ataxia de Friedreich. Con una reducción de alrededor del 63% en losniveles de FAST-1 , los investigadores podrían aumentar la cantidad de expresión del gen FXN en 1,5 veces, sin impacto en las células de control sanas.

Además, la actividad de la enzima aconitasa, una medida de lectura de la frataxina funcional, aumentó del 49% al 195% en comparación con las células de control tras la inhibición de FAST-1.

Respaldado por estos hallazgos, el equipo expresó la creencia de que “la inhibición de FAST-1 puede ser un enfoque para la terapia de ataxia de Friedreich”.

“Teniendo en cuenta la naturaleza de las transcripciones antisentido naturales (NAT) y el hecho de que muchos de los medicamentos disponibles en la actualidad no afecten la actividad de las moléculas de ARN no codificantes, es necesario desarrollar nuevos métodos para interrumpir la función de las NAT”, dijeron.