Investigadores identifican 2 moléculas que refuerzan los niveles de frataxina en modelos animales de ataxia de Friedreich
Fuente, 27 de julio de 2017
Se demostró que dos moléculas pequeñas aumentaban los niveles de mRNA y de proteína frataxina (FXN) en modelos animales de la ataxia de Friedreich. Según un informe publicado en Neuropharmacology , estos compuestos podrían tener potencial terapéutico para tratar los déficits de FXN en la ataxia de Friedreich (FA).
La ataxia de Friedreich es causada por niveles reducidos de la proteína mitocondrial FXN. Aunque las funciones de esta proteína no se entienden completamente, los estudios han demostrado que está involucrada en varios mecanismos de reparación del ADN y el metabolismo del hierro. Se demostró que una reducción de la producción de FXN estaba asociada con un número reducido de mitocondrias – la «potencia» de las células – que podría explicar en parte las manifestaciones de FA.
Encontrar maneras de aumentar los niveles de FXN en estos pacientes ha sido un foco importante de la estrategia terapéutica para esta enfermedad. La terapia de reemplazo de proteínas, los moduladores de la expresión génica y las terapias genéticas han sido probadas para este fin. Desafortunadamente, estos métodos no han sido eficaces para mejorar todos los síntomas de la ataxia de Friedreich.
La eritropoyetina (EPO) es una proteína que se conoce principalmente como reguladora de la producción de glóbulos rojos. Estudios más recientes han revelado que también puede actuar como un potente protector de tejidos, antiapoptótico (apoptosis se refiere a la muerte celular programada), y la proteína anti-inflamatoria.
Se ha demostrado que la EPO humana producida en laboratorio (rhEPO) aumenta los niveles de frataxina en varias células humanas en entornos experimentales y estudios clínicos en primeras fases. Sin embargo, el potencial terapéutico de la EPO aún no se ha explorado completamente en modelos de Ataxia de Friedreich.
En el estudio titulado » La eritropoyetina y los agonistas de moléculas pequeñas del receptor de eritropoyetina protectora de tejidos aumentan la expresión de FXN en células neuronales in vitro y en ratones KIKO deficientes en Fxn in vivo » , investigadores de STATegics y la Université Libre de Bruxelles evaluaron el potencial terapéutico de dos pequeñas moléculas, STS-E412 y STS-E424, para el tratamiento de la ataxia de Friedreich.
Estas dos terapias de investigación fueron diseñadas específicamente para activar el receptor EPO protector de tejido.
El equipo de investigadores probó STS-E412 y STS-E424 en células neuronales humanas y de ratón y observó un aumento de dos veces en la expresión de FNX. Este efecto positivo también se observó en las células sanguíneas recogidas de pacientes con ataxia de Friedreich.
Pero el efecto de estas pequeñas moléculas no se limitó a la proteína. Los investigadores también observaron niveles aumentados de mRNA (la transcripción del gen que resulta en una proteína) de FXN en células expuestas a STS-E412 y STS-E424.
Este hallazgo sugiere que la actividad de estos candidatos a la terapia también puede afectar a la expresión génica FXN y no sólo la estabilidad de la proteína. El efecto del ARNm observado fue similar al encontrado en el tratamiento con inhibidores de HDAC , una terapia potencial para la ataxia de Friedreich actualmente bajo investigación.
Los investigadores confirmaron estos hallazgos en ratones deficientes en FXN. Tras el tratamiento con STS-E412 y STS-E424, los animales presentaron niveles aumentados de FXN en el corazón similar a rhEPO. Además, estas pequeñas moléculas también podrían aumentar los niveles de FXN en los cerebros de los animales, que la proteína rhEPO no logró.
«Los resultados aquí descritos ilustran que estas moléculas pequeñas, como rhEPO, aumentan el ARNm y la proteína FXN in vitro y en un modelo de roedores de FA», escribieron los autores. «Significativamente, su pequeño tamaño y consecuente permeabilidad a los tejidos y la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica para aumentar la proteína FXN en el cerebro, la actividad citoprotectora amplia, la falta de actividad eritropoyética y la biodisponibilidad oral sugieren que STS-E412 y STS-E424 pueden tener propiedades terapéuticas Potencial en el tratamiento de FA «, agregaron.
