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Fuente original 7 de mayo de 2021: https://scasource.net/2021/05/07/identifying-fda-approved-molecules-to-treat-sca6/#more-4540

Identificación de moléculas aprobadas por la FDA para tratar SCA6

Escrito por la Dra. Hannah Shorrock Editado por la Dra. Larissa Nitschke

Pastor y sus colegas identifican pequeñas moléculas aprobadas por la FDA que reducen selectivamente la proteína tóxica expandida con poliglutamina en SCA6.

Apuntar selectivamente a los genes que causan enfermedades sin alterar las funciones celulares es esencial para el desarrollo exitoso de la terapia. En la ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6), lograr esta selectividad es particularmente complicado ya que el gen que causa la enfermedad produce dos proteínas que contienen un tracto de poliglutamina expandido. En este estudio, Pastor y sus colegas identificaron varias moléculas pequeñas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que reducen selectivamente los niveles de una de estas proteínas que contienen poliglutamina sin afectar los niveles de la otra proteína, que es esencial para la función normal del cerebro. Mediante el uso de medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos Para tratar otras enfermedades, conocidas como medicamentos aprobados por la FDA, el equipo espera reducir el período de tiempo para el desarrollo de la terapia preclínica.

SCA6 es una ataxia autosómica dominante que causa un deterioro progresivo del movimiento y la coordinación. Esto se debe a la disfunción y muerte de las células cerebrales, incluidas las neuronas de Purkinje en el cerebelo . SCA6 es causada por una expansión de repetición CAG en el gen CACNA1A. CACNA1A codifica dos proteínas: la subunidad a1A, la principal subunidad formadora de poros del canal de iones de calcio dependiente de voltaje de tipo P / Q , así como un factor de transcripción llamado a1ACT.

La subunidad a1A es esencial para la vida. Su función se ve menos afectada por la presencia del tracto de poliglutamina expandido que la de a1ACT. El factor de transcripción, a1ACT, controla la expresión de varios genes implicados en el desarrollo de las células de Purkinje. La expresión de la proteína a1ACT que contiene un tracto de poliglutamina expandido en ratones causa atrofia y ataxia cerebelosa. Si bien la reducción de los niveles de la subunidad a1A puede tener poco efecto sobre la enfermedad de SCA6 pero afectar la función normal de las células cerebrales, la reducción de los niveles de a1ACT puede mejorar la enfermedad en SCA6. Por lo tanto, Pastor y sus colegas decidieron probar la hipótesis de que la reducción selectiva de los niveles de la proteína a1ACT sin afectar los niveles de la proteína a1A puede ser un enfoque terapéutico viable para SCA6.

Mediante el uso de medicamentos ya aprobados por la FDA, el equipo espera reducir el período de tiempo para el desarrollo de la terapia preclínica.

En este estudio, se analizaron alrededor de 1120 medicamentos aprobados por la FDA para determinar su capacidad para interferir con la producción de la proteína a1ACT. Las proteínas se producen en un proceso llamado traducción en el que el ARN se convierte en una secuencia de proteínas. Las proteínas a1A y a1ACT se producen mediante diferentes formas de traducción. La proteína a1A se produce mediante traducción normal. Sin embargo, la proteína a1ACT se produce mediante una forma especial de traducción que utiliza una maquinaria celular diferente. Este tipo especial de traducción se denomina traducción mediada por IRES. Al interferir con esta forma especial de traducción, el grupo buscó prevenir la producción de la proteína a1ACT tóxica que contiene el tracto de poliglutamina expandido sin afectar la producción de la proteína a1A.

Para examinar los medicamentos aprobados por la FDA, el grupo desarrolló un sistema para medir fácilmente los niveles de una proteína informadora luminiscente producida por traducción mediada por IRES , =. Esto se compararía con una proteína luminiscente diferente producida por traducción normal. Usando este sistema de selección, se encontró que diez fármacos interfieren con la traducción mediada por IRES sin afectar la traducción normal.

A continuación, estos diez fármacos se probaron en un sistema de cultivo celular en el que se expresaron tanto a1A como a1ACT. Se encontró que cuatro de estos medicamentos reducen los niveles de a1ACT sin afectar los niveles de proteína a1A. Estos medicamentos han sido aprobados previamente para su uso en diversas enfermedades. Esto incluye agentes de quimioterapia para la leucemia y el linfoma y medicamentos para suprimir los ritmos anormales del corazón. Debido a que estos medicamentos tienen usos tan diversos, será importante comprender cómo estos medicamentos reducen selectivamente los niveles de a1ACT en comparación con a1A si se van a usar para tratar SCA6.

Aún no está claro si estos fármacos rescatan a las células de los efectos tóxicos del tracto de poliglutamina en a1ACT y pueden mejorar los fenotipos de modelos animales de SCA6. En estudios anteriores, este grupo ha demostrado que los ARN pequeños llamados microARN pueden interferir selectivamente con la traducción de a1ACT. Un microARN específico redujo los niveles de a1ACT sin alterar los niveles de a1A. En un modelo animal de SCA6, el tratamiento con este microARN protegió a los ratones de la ataxia, los déficits motores y la degeneración de las células de Purkinje causada por a1ACT que contenía el tracto de poliglutamina expandido. Esto sugiere que los medicamentos identificados en este estudio también tienen el potencial de proteger contra la enfermedad SCA6. Sin emargo, serán necesarios estudios futuros para investigar el potencial terapéutico de estos fármacos.