El gen de la Frataxina necesario para la estabilidad del genoma en células de la ataxia de Friedreich, según un estudio

Fuente, 25 de agosto de 2016

Investigadores de la Universidad de Salud y Ciencias de la Vida en Londres han identificado un mecanismo que puede conducir a la neurodegeneración de los pacientes con ataxia de Friedreich (FA) , y que podría ser un posible objetivo para nuevas terapias génicas.

Su estudio, “Lentivirus-meditated frataxin gene delivery reverses genome instability in Friedreich ataxia patient and mouse model fibroblasts,” publicado en la revista  Gene Therapy, muestra que la frataxina, una proteína que es deficiente en pacientes con AF, está implicada en los mecanismos de reparación de daños en el ADN, y su deficiencia hace que las células altamente susceptibles a los agentes que dañan el ADN, resulten en muerte celular.

En el 96 por ciento de los pacientes con ataxia de Friedreich, el gen de la frataxina muestra la expansión de una repetición particular, que se traduce en disminución de la producción de la proteína frataxina. Dado que la frataxina está involucrada en el proceso de producción de energía mitocondrial, la disminución de la expresión de esta proteína a menudo resulta en la muerte de células exigentes de alta energía, tales como neuronas o células musculares, a menudo conduce a síntomas neurológicos y cardíacos.

De hecho, cuanto mayor sea el tamaño de repetición – que se correlaciona con una disminución de expresión de la frataxina – mayor es la gravedad de la FA y más temprana es la aparición de la enfermedad.

Además, se ha demostrado que las células deficientes en frataxina han aumentado los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) y reducido la capacidad para la reparación de daños en el ADN, lo que resulta en un aumento de daño del ADN en estas células. Sin embargo, la función exacta de la frataxina había sido poco comprendida.

El equipo examinó las células derivadas de pacientes humanos afectados por la AF y de un modelo de ratón de FA y las comparó con las células normales. Encontraron que las células FA habían aumentado el ADN doble hebra, un tipo de daño en el ADN, en comparación con las células sanas.

Sin embargo, el uso de un enfoque de terapia génica para administrar un gen de la frataxina funcional a las células, los investigadores fueron capaces de reducir el estrés oxidativo y restauración de ADN de doble filamento se rompe a los niveles normales.

Después de someter las células ataxia de Friedreich al daño del ADN inducido por radiación, los investigadores observaron que estas células tenían una alteración del ADN de doble filamento de reparación, que se recuperó tras la transferencia del gen de la frataxina.

Aunque no es claro si la frataxina está directamente implicada en los mecanismos de reparación de los daños del ADN o en el mantenimiento de los niveles normales de ROS, es claro que se requiere la proteína para la estabilidad del genoma en pacientes con ataxia de Friedreich.

El uso de terapia génica que entrega el gen de la frataxina en las células altamente afectadas puede ser un enfoque terapéutico prometedor en pacientes con ataxia de Friedreich.