FÁRMACOS EN DESARROLLO PARA LA ATAXIA DE FRIEDREICH, ACTUALIZACIÓN SEPTIEMBRE 2019.

Juan Carlos Baiges, 09/2019

El desarrollo de una terapia eficaz para la Ataxia de Friedreich es un proceso complicado y largo. El proceso pasa por distintas fases que van desde el descubrimiento hasta la autorización de uso.

El proceso de descubrimiento es complejo, se sustenta en un trabajo intenso de investigación básica, el conocimiento adquirido ayuda a descubrir dianas terapéuticas sobre las que interactuar con el fin de curar o modificar la evolución de la enfermedad.

Posteriormente tendremos una investigación preclínica en modelos animales y la preclínica regulatoria, ésta es de importancia crítica ya que de ella depende en gran medida el futuro del fármaco. Las agencias reguladoras exigen a los laboratorios farmacéuticos demostrar la inocuidad y la efectividad de las terapias antes de autorizar que se prueben en humanos

Cuando se han superado todas las exigentes pruebas de las agencias reguladoras, pueden autorizar los ensayos clínicos. Estos se organizan en distintas fases que deben ser superadas para que se pueda continuar el desarrollo del fármaco.

No podemos pasar por alto la investigación encaminada a obtener modelos animales de la enfermedad y biomarcadores. Los modelos, celulares y de animales, permitirán a los investigadores encontrar y probar las distintas opciones que vayan surgiendo.

Al ser una enfermedad con una progresión muy lenta los biomarcadores son imprescindibles, permitirán evaluar de una forma objetiva los cambios en la progresión de la enfermedad, esto es de gran utilidad en los ensayos clínicos, sobre todo en aquellos de corta duración.

DIANAS TERAPÉUTICAS EN LA ATAXIA DE FRIEDREICH

En la actualidad los esfuerzos se centran principalmente en las siguientes dianas terapéuticas:

• Modificar la expresión de la frataxina.

• Aumentar los niveles de frataxina.

• Mejorar la función mitocondrial (Estrés Oxidativo).

• Interaccionar con distintas rutas metabólicas relacionadas con la frataxina.

• Terapias con células madre.

• Tratamientos sintomáticos.

MODIFICAR LA EXPRESIÓN DE LA FRATAXINA

Son terapias encaminadas a conseguir un incremento en los niveles de frataxina aumentando la transcripción del gen FXN.

Nicotinamida (Vitamina B3)

Proyecto NICOFA (2017), financiado por el programa E-Rare (UE)3.

Se enmarca dentro el proyecto EFACTS4. Se propone un ensayo clínico Fase II. Multicéntrico en Europa (España, Alemania, Austria, Italia y Francia). Es posible que ya haya empezado el ensayo clínico en algún centro al escribir este resumen.

Resveratrol

El t-resveratrol es un polifenol de origen natural. Declarado Medicamento huérfano FDA (2017).

Hay dos líneas de trabajo y en ambos casos se trata de mejorar la biodisponibilidad del fármaco.

• Resveratrol micronizado. Murdoch Childrens Research Institute.

Está realizándose un ensayo clínico Fase II en Australia.

• JOT101 (JOTROL). Jupiter Orphan Therapeutics. Medicamento huérfano FDA2 (2017)

EPO miméticos

Son moléculas que interactúan con los receptores de la Eritropoyetina. Aumentan niveles de frataxina. Presentan efectos citoprotectores sin los efectos secundarios de la EPO.

• STS-E412, STS-E424. STATegics Inc.

• EPO-2. Institut de Recerca Biomedica, IRB Barcelona.

Dimetil fumarato. Ixchel Pharma. Università degli Studi di Napoli Federico II.

En la actualidad se está utilizando para la esclerosis múltiple (nombre comercial TECFIDERA).

Ha mostrado que aumenta los niveles de frataxina, en modelos animales y en enfermos con esclerosis múltiple. Es un activador del factor transcripcional Nrf2 y de la biogénesis mitocondrial.

Declarado Medicamento huérfano EMA1 (2018).

Está anunciado un ensayo clínico en Nápoles (Italia) para pacientes AF, finales del 2019.

Inhibidores selectivos HDAC3

Actualmente no hay ningún desarrollo activo en esta área.

Recientemente (8/2019) BioMarin Pharmaceutical Inc. anunció que descontinuaba el desarrollo del inhibidor selectivo HDAC3 BMN-290.

Etravirina. Fratagene. CureFA Foundation (socio de Fratagene desde el 09/2019).

Antirretroviral del grupo de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, utilizado en tratamiento del SIDA (INTELENCE).

Aumenta los niveles de frataxina en cultivos celulares modelo. Ha sido probada en modelos animales, se observa que aumenta los niveles de frataxina en músculo esquelético y corazón (resultados no publicados).

La empresa Fratagene junto con CureFA Foundation propone un ensayo clínico Fase II.

Terapia génica

En la actualidad hay un gran esfuerzo desarrollando distintas terapias génicas, esfuerzo científico y económico. Se trata de una técnica emergente, de elevada complejidad y costes de desarrollo extremadamente altos.

Al no poder hacer frente a las multimillonarias inversiones necesarias es frecuente ver como las pequeñas empresas biotecnológicas, start-up o spinoff venden por cantidades astronómicas sus desarrollos incipientes a otras empresas farmacéuticas grandes.

También se forjan alianzas entre laboratorios para aprovechar la alta especialización de cada uno de ellos en distintos aspectos de la terapia génica (fabricantes de vectores con Biotechs, o con farmacéuticas). Al estar en manos de empresas farmacéuticas y existir unos intereses económicos muy importantes la información que trasciende al público es escasa, es muy difícil conocer el estado real de estos trabajos de investigación y desarrollo.

Se están utilizando principalmente vectores víricos AAV, aunque con pequeñas diferencias todos los desarrollos son muy similares.

• Adverum (antes Avalanche Biotechnologies, esta compró a Annapurna Therapeutics, esta compró a AAVLife).

• Pfizer (compró a Bamboo Therapeutics Inc), acuerdo con REGENXBIO para desarrollar vectores AAV adecuados.

• PTC Therapeutics (antes Agilis Biotherapeutics). AGIL-FA está declarado Medicamento huérfano por la FDA2 (2016) y por la EMA1 (2017).

• Neurocrine Biosciences (Voyager Therapeutics- Sanofi-Genzyme). VY-FXN01.

• IGBMC (Strasbourg, France).

• University of Florida, StrideBio Inc., Takeda Pharmaceutical Co.

• Biointaxis.

A día de hoy, aunque algunas empresas anuncian periódicamente ensayos clínicos inminentes, y ya hay un producto declarado medicamento huérfano, no se ha realizado, ni anunciado oficialmente, ningún ensayo clínico de terapia génica para la Ataxia de Friedreich.

Se están estudiando otras opciones con vectores no AAV, nanopartículas, etc., pero son desarrollos muy incipientes que se enmarcarían dentro de la investigación básica.

Terapias basadas en ARN

Fármacos basado en ARN podrían evitar el silenciamiento del gen FXN por distintos mecanismos, por ejemplo evitando la formación de triples hélices o hélices mixtas ARN-ADN.

• Translate Bio (Antes RaNA Therapeutics).

• University of Texas Southwestern y University of Massachusetts.

AUMENTAR LOS NIVELES DE FRATAXINA

Terapia de reemplazo proteico

Estrategia consistente en unir la proteína frataxina con otras moléculas que faciliten la penetración en las células y mitocondrias, suministrando una frataxina exógena.

Existen en la actualidad dos desarrollos:

• CTI-1601, Chondrial Therapeutics.

TAT-frataxina. Su diana es el corazón. Declarada medicamento huerfano FDA2 (2017).

• Péptido lanzadera-MTS-Frataxina. Institut de Recerca Biomedica, IRB Barcelona. Lanzaderas: MiniAp-4 y THRre (desarrolladas por su grupo), Angiopep-2 y TAT.

RNF126, Fratagene

Competidor de la ubiquitinización.

El sistema ubiquitina-proteosoma es el encargado de la eliminación de proteínas mal plegadas, rotas, viejas, etc. Inhibir el enzima que degrada la frataxina conduce a aumentar el nivel de frataxina. Es preciso que esta inhibición sea muy selectiva.

MEJORAR LA FUNCIÓN MITOCONDRIAL, REDUCIR EL ESTRÉS OXIDATIVO

Omaveloxolone (RTA 408). Reata Pharmaceuticals.

Actúa activando el factor transcripcional Nrf2. El Nrf2 juega un papel muy importante en la defensa celular frente a la oxidación.

Declarado medicamento huérfano por la FDA2 (2017) y EMA1 (Julio 2018).

Ensayo clínico MOXIe, Fase II, parte 2. Internacional-multicéntrico (USA, Brasil, Australia, Austria, Italia e Inglaterra). Se esperan resultados a finales del 2019.

Vatiquinone (EPI-743). BioElectron Technology Corporation.

α-tocotrienol quinona, es un metabolito del α-tocotrienol (forma de la Vit. E). Mejora la función mitocondrial y protege frente al estrés oxidativo.

Declarado medicamento huérfano por la FDA2 (2014) y Fast Track Status (FDA2).

Ensayo clínico Fase II, 2013. El resultado obtenido fue una mejora significativa al compararlo con la historia natural, pero sin mejora significativa si se compara con el grupo placebo.

La compañía comunicó que seguiría con su desarrollo.

RT001 (dPUFAs). Retrotope, Inc.

Los ácidos grasos poliinsaturados son un componente importante de las membranas celulares. Son sustancias que se oxidan con facilidad. Los ácidos grasos poliinsaturados deuterados son más resistentes a la oxidación, estabilizan las membranas frente a la oxidación.

Medicamento huérfano por la FDA2 (2016).

Ensayo clínico RT001, Fase I/II. Informaron resultados el 2016. Es bien tolerado y sin efectos secundarios.

El laboratorio anunció que continuará con el desarrollo del fármaco.

Epicatequina. Cardero Therapeutics, Inc.

Antioxidante polifenólico del grupo de las flavonas. Mejora la función mitocondrial en modelos de neuronas y cardiomiocitos.

Ensayo clínico fase II en USA.

Aún no han comunicado los resultados.

Idebenona.

Pese a obtener resultados poco consistentes y fallar algunos ensayos clínicos que se han llevado a cabo, aún hay muchos clínicos que lo consideran un recurso terapéutico interesante. Se está prescribiendo en muchos casos.

Medicamento huérfano EMA1 (2004).

RUTAS METABÓLICAS RELACIONADAS CON LA FRATAXINA

MIN-102 (Leriglitazona). Minoryx Therapeutics

Agonista selectivo de PPAR gamma, biodisponible por vía oral. Presenta un buen perfil de penetración cerebral y seguridad.

Ensayo Clínico FRAMES. Fase II, multicéntrico (España, Francia, Alemania y Bélgica). En España en el Hospital Universitario La Paz y en Sant Joan de Deu.

Inhibidores de la fosfodiesterasa. INCLIVA, Universitat de Valencia.

In vitro y en ratones suprimen la disfunción mitocondrial y revierten la neurodegeneración.

Se están ensayando distintos fármacos en modelos animales:

• Sildenafil (Viagra), comercializados como antihipertensivo y otros usos.

• Rolipram, no comercializado por sus efectos eméticos aunque estudiado como neuroprotector.

• Nicardipino, comercializado como antihipertensivo.

Calcitriol. IRB Lleida

El calcitriol es la forma activa de la vitamina D. En cultivos celulares modelo de ataxia de Friedreich (cardiomiocitos y neuronas) suprime la disfunción mitocondrial y revierte la neurodegeneración.

Medicamento comercializado como ROCALTROL.

TERAPIAS CON CÉLULAS MADRE

Lenogastrim. University of Bristol.

Es una alternativa terapéutica a tratamientos con células madre de médula ósea.

Factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), estimula la activación e induce la movilización de células madre de la médula ósea por todo el cuerpo.

En la actualidad los usos clínicos autorizados del Lenogastrim son: movilización de células progenitoras tras trasplantes (o donaciones) de médula ósea, complicaciones hematológicas tras una quimioterapia, trastornos hematológicos como la neutropenia severa.

Ensayo clínico piloto con 7 participantes mayores de 18 años. Bristol (Inglaterra).

TRATAMIENTOS SINTOMÁTICOS

Fruto del estudio y la observación clínica se proponen distintas terapias. En ocasiones están basadas en la observación clínica y antes de conocerse realmente el mecanismo de acción específico en la AF.

Tiamina (Vit B1, Benerva). Department of Neurological Rehabilitation, Villa Immacolata, Italy.

Ensayo clínico abierto en Italia (2013). Participaron 34 pacientes, duración de 1 año y seguimiento posterior 2 años.

Resultados positivos en diversos aspectos.

Proponen la realización de un ensayo clínico con grupo placebo.

Interferon Gamma

Falló el ensayo clínico fase II y Horizon Pharma descontinuó el desarrollo clínico.

Recientemente otro ensayo en Italia ha visto un efecto positivo en los aspectos cardíacos.

Se propone otro ensayo clínico centrándose en los efectos sobre el corazón USA (¿EUROPA?).

Declarado Medicamento huérfano por la EMA1 (2011) y la FDA2 (2014).

Riluzole

Se hizo un ensayo clínico fase II en Italia. Fue un ensayo en el que participaron pacientes con distintos tipos de ataxia, entre ellos pacientes con Ataxia de Friedreich.

Pese a que algunos neurólogos están interesados en este fármaco y se está prescribiendo en algún caso, no está anunciado ningún ensayo clínico para la Ataxia de Friedreich.

Actualmente está activo un ensayo clínico para ataxias espinocerebelosas con el fármaco análogo Troriluzole. En este ensayo no participa ningún paciente con Ataxia de Friedreich.

1EMA, Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency). 2FDA, Food and Drug Administration. 3 E.Rare, ERA-Net for Research Programmes on Rare Diseases (EU). 4EFACTS, the European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies.