Escrito por el Dr. Ronald Buijsen Editado por la Dra. Larissa Nitschke

O’Callaghan y sus colegas muestran que los enfoques terapéuticos novedosos para reducir la proteína que causa la enfermedad en SCA1 no aumentan el riesgo de desarrollar cáncer o enfermedad de Alzheimer en ratones SCA1.

Las personas afectadas con ataxia espinocerebelosa tipo 1 o SCA1 llevan una expansión de un tramo repetitiva de ADN en el ATXN1 gen. La expandido ATXN1 gen codifica una proteína expandido ataxina-1, que se acumula y causa toxicidad en el cerebro. Esto provoca problemas de coordinación motora y letalidad prematura. Hasta ahora, no existe ningún tratamiento que ralentice, detenga o revierta la progresión de la enfermedad SCA1.

Aún así, varios estudios preclínicos demostraron que la reducción de los niveles de proteína ataxina-1 puede mejorar los déficits de coordinación motora en modelos de ratón SCA1. Una estrategia para reducir los niveles de ataxina-1 es el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO) . Estos tratamientos de ASO escinden específicamente el ARNm de Atxn1 y reducen los niveles de proteína ataxina-1.

Este estudio, publicado por el grupo del Dr. Harry Orr en 2018 , mostró que la inyección de ASO en el cerebro de ratones SCA1 mejora los déficits motores, prolonga la supervivencia y revierte las anomalías neuroquímicas. Sin embargo, la reducción de los niveles de la proteína ataxina-1 podría provocar una expresión alterada de otras proteínas en el cerebro. Esto podría afectar la seguridad de esta estrategia de tratamiento. Por lo tanto, este estudio de seguimiento investigó si la reducción de los niveles de proteína ataxina-1 produce efectos no deseados.

Para que los genes del ADN codifiquen las moléculas de proteínas, primero se crea una copia de trabajo, el llamado ARN mensajero o ARNm. Las terapias mediadas por ASO que se utilizan en este estudio pueden apuntar y destruir estas moléculas de ARNm. Dado que la generación de ARNm es un proceso continuo en las células humanas, se necesitan inyecciones repetidas de ASO para provocar una reducción prolongada de la proteína.

Por lo tanto, en este estudio, los autores cambiaron el protocolo de inyección de ASO único utilizado en el estudio anterior a una estrategia de inyección de ASO múltiple para reducir los niveles de ataxina-1. Los autores inyectaron los ASO que se dirigen al ARNm de Atxn1 en el cerebro de ratones SCA1 a las 5, 13 y 21 semanas de edad y sacrificaron los animales a las 26 semanas. El tratamiento con ASO redujo los niveles de proteína ataxina-1 en múltiples regiones del cerebro. Además, tres inyecciones del ASO estabilizaron el rendimiento del motor y mejoraron la vida útil. Pero no mejoró la imposibilidad de ganar peso en ratones SCA1. En conjunto, estos datos mostraron que este protocolo de inyección es adecuado para evaluar aún más la seguridad de una disminución de ataxina-1 mediada por ASO.

A continuación, los investigadores querían comprobar si la pérdida o reducción de los niveles de la proteína ataxina-1 también podría afectar los niveles de otras proteínas en el cerebro. Para ello, estudiaron los posibles efectos indeseables del tratamiento con ASO que podrían afectar la seguridad de este enfoque terapéutico.

Estudios anteriores encontraron que la ataxina-1 interactúa y forma un complejo con otra proteína llamada Capicua (CIC). Juntos, ataxina-1 y CIC juegan un papel en cómo una célula regula la conversión de ADN en ARNm. CIC participa en múltiples procesos biológicos, incluida la autoinmunidad, los procesos neuroconductuales y, lo más importante para este estudio, la supresión de tumores. La pérdida de CIC se asocia con un mayor riesgo de cáncer. Por esta razón, una preocupación fue que la reducción de ataxina-1 también podría afectar la expresión de genes involucrados en el cáncer. Los autores demostraron que en las regiones cerebrales analizadas, no se alteraron genes regulados por CIC implicados en el cáncer. Esto indica que la reducción de los niveles de ataxina-1 en ratones adultos probablemente no afecte la función supresora de tumores de CIC.

Otros estudios también mostraron que la pérdida de ataxina-1 conduce a un aumento de otra proteína llamada β-secretasa 1 (BACE1). La evidencia en la literatura científica sugiere una fuerte asociación entre BACE1 y la enfermedad de Alzheimer. Aquí, los autores muestran que BACE1 no está desregulado en ninguna de las regiones cerebrales investigadas con el tratamiento con ASO. Esto muestra que la reducción de ataxina-1 en ratones adultos no aumenta los niveles de BACE1. Por lo tanto, es probable que no aumente el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

El hipocampo es una parte importante del cerebro involucrada en las emociones, el aprendizaje y la formación de la memoria. Se demostró que la pérdida de ataxina-1 reduce la neurogénesis del hipocampo, un proceso mediante el cual se forman nuevas células cerebrales. Curiosamente, estudios anteriores encontraron que los ratones SCA1 también muestran una neurogénesis reducida en el hipocampo. Por lo tanto, una última preocupación fue que la reducción de los niveles de ataxina-1 en ratones SCA1 podría reducir aún más la neurogénesis del hipocampo. En cambio, los autores demostraron que la reducción de los niveles de proteína ataxina-1 mediante el tratamiento con ASO restablece el nivel de neurogénesis en el hipocampo.

En conjunto, estos resultados apoyan el concepto de que los efectos no deseados de una pérdida parcial de función por las estrategias de reducción de proteínas son menores en comparación con la pérdida completa de una proteína durante el desarrollo embrionario y durante toda la vida. Estos datos respaldan la seguridad de los enfoques mediados por ASO y otras estrategias de intervención terapéutica que reducen la ataxina-1 para tratar la SCA1.