El Programa DT-216 para la Ataxia de Friedreich arrojará datos iniciales pronto

El programa clínico de Fase 1 de DT-216, la terapia experimental de Design Therapeutics para la ataxia de Friedreich (FA), sigue en marcha, y se esperan datos iniciales para finales de año.

El programa incluye un ensayo de fase 1a de dosis única ascendente (NCT05285540) y un estudio de fase 1b de dosis ascendente múltiple (NCT05573698) , ambos prueban la terapia en adultos con AF, de 18 a 55 años. Ambos estudios están en marcha en Clinilabs en Eatontown, Nueva Jersey. El ensayo de Fase 1b todavía está reclutando.

“Nuestro programa clínico de Fase 1 que evalúa DT-216, nuestra molécula GeneTAC líder, como tratamiento para pacientes con ataxia de Friedreich (AF) está progresando bien”, dijo João Siffert, MD, presidente y director ejecutivo de Design, en un comunicado de prensa de la compañía .

“Inscribimos pacientes en el [grupo] final del ensayo de dosis única ascendente y planeamos evaluar e informar los datos iniciales el próximo mes. Además, recientemente iniciamos la dosificación en el ensayo de dosis múltiples ascendentes, lo que nos mantiene encaminados para completar la Fase 1 a mediados del próximo año”.

El ensayo de fase 1a de dosis única ascendente está evaluando qué tan segura y bien tolerada es una inyección única de dosis crecientes de DT-216 versus un placebo en hasta 25 adultos con un diagnóstico de FA genéticamente confirmado .

También está probando la farmacocinética (movimiento dentro, a través y fuera del cuerpo) y la farmacodinámica (efectos en el cuerpo) de la terapia.

El ensayo de fase 1b de dosis múltiples ascendentes está evaluando la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de tres inyecciones semanales de una de varias dosis de DT-216 frente a un placebo en hasta 38 pacientes adultos.

La FA es causada por niveles deficientes de frataxina, una proteína esencial para el correcto funcionamiento de las mitocondrias, las centrales eléctricas de las células, debido a mutaciones en el gen FXN . La mutación causante de enfermedad más común consiste en repeticiones excesivas de una secuencia de ADN específica, GAA.

Si bien esa secuencia se repite hasta 33 veces en personas sanas, los pacientes con AF a menudo tienen cientos o miles de repeticiones, lo que interrumpe la producción de frataxina. El número de repeticiones de GAA está relacionado con la gravedad de los síntomas de FA y la rapidez con que progresan.

Administrado directamente en el torrente sanguíneo, DT-126 es una de las moléculas GeneTAC patentadas por Design , que están hechas para apuntar a secuencias repetidas de ADN específicas y promover o suprimir la producción de la proteína resultante.

DT-126 fue creado para unirse a las repeticiones GAA en el gen FXN y restaurar la producción de frataxina. Uno de los extremos de la molécula se une a las repeticiones GAA, mientras que el otro extremo se une a un complejo proteico implicado en la traducción de la información del ADN en ARN mensajero (ARNm), la molécula derivada del ADN que guía la producción de proteínas.

A principios de este año, la compañía obtuvo la luz verde de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para pasar el DT-126 a las pruebas clínicas después de que presentó una solicitud basada en datos preclínicos positivos. Estos hallazgos se presentaron recientemente en el Congreso Internacional para la Investigación de la Ataxia, del 1 al 4 de noviembre, en Dallas, Texas.

La presentación se tituló » Las moléculas pequeñas de GeneTAC aumentan la frataxina en un modelo de ratón con ataxia de Friedreich, restauran FXN y mejoran la función mitocondrial en células derivadas de pacientes, y logran una biodistribución sostenida en el SNC y el corazón en ratas y primates no humanos «.

Los datos mostraron que DT-126 aumentó el ARNm de FXN unas 10 veces en los glóbulos blancos recolectados de 23 personas con AF que portaban de cientos a miles de repeticiones GAA en su gen FXN . Los efectos de la terapia fueron dependientes de la dosis, y las dosis más altas llevaron a niveles más altos de ARNm de FXN .

El tratamiento de las células nerviosas derivadas de pacientes con AF con DT-126 a una dosis de 10 nanomoles por litro, asociado con una respuesta máxima del 90 %, durante 14 días aumentó la producción de proteína frataxina a niveles similares a los de las células nerviosas sanas.

También se observó que DT-216 mejora la producción de energía de las mitocondrias en las células inmunitarias de AF y en las células cardíacas derivadas de pacientes.

La empresa también está probando candidatos de GeneTAC en otras enfermedades asociadas con la repetición del ADN, como la distrofia miotónica .