El potencial del novedoso agente complementario NAD + , SNH6, como estrategia terapéutica para el tratamiento de la ataxia de Friedreich
Resumen
La ataxia de Friedreich (FA) se debe a la deficiencia de la proteína mitocondrial, la frataxina, que da como resultado múltiples patologías, incluida una miocardiopatía hipertrófica mortal. La pérdida de frataxina conduce a acumulaciones perjudiciales de redox-activo, hierro mitocondrial y bioenergética mitocondrial suprimida. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar productos farmacéuticos innovadores.
En este documento, la actividad del nuevo compuesto, 6-metoxi-2-salicilaldehído nicotinoilo hidrazona (SNH6), se evaluó in vivo utilizando la creatina quinasa muscular bien caracterizado (MCK) condicional frataxina knockout (KO) modelo de ratón de FA.
El diseño de SNH6 incorporó un mecanismo de mediación dual:
(1) NAD +-suplementación para restaurar la bioenergética cardíaca; y
(2) quelación de hierro para eliminar el hierro mitocondrial tóxico. En estos estudios, los ratones MCK de tipo salvaje (WT) y KO fueron tratados durante 4 semanas desde la edad asintomática de 4,5 semanas hasta las 8,5 semanas de edad, donde el ratón muestra una miocardiopatía manifiesta.
El tratamiento con SNH6 aumentó significativamente el NAD + y aumentó notablemente el consumo de NAD + en los corazones WT y KO.
En ratones KO tratados con SNH6, la actividad nuclear de Sirt1 también aumentó significativamente junto con el producto metabólico NAD + , nicotinamida (NAM).
Por lo tanto, la suplementación de NAD + por SNH6 ayudó a la función mitocondrial y a la bioenergética cardíaca.
SNH6 también quelató hierro en células cardíacas cultivadas y también eliminó la carga de hierro in vivodel corazón de MCK KO.
A pesar de sus propiedades beneficiosas duales de suplementar NAD + y el quelante de hierro, SNH6 no mitigó el desarrollo de cardiomiopatía en el ratón MCK KO.
En conjunto, SNH6 es un innovador terapéutico con marcada eficacia farmacológica, que mejoró con éxito la actividad cardíaca de NAD + y nuclear Sirt1 y redujo la carga cardíaca de hierro en ratones MCK KO.
Ningún otro producto farmacéutico aún diseñado exhibe estas dos propiedades farmacológicas efectivas.
