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Fuente original: https://scasource.net/2021/03/19/bdnf-sca1-mice/#more-4259

El BDNF puede revertir la ataxia en ratones SCA1, incluso después de la aparición de los síntomas

Escrito por Anna Cook Editado por Dr. David Bushart

El factor neurotrófico derivado del cerebro -BDNF- puede prevenir la ataxia en ratones SCA1. Una nueva investigación muestra que el tratamiento funciona incluso si se inicia después de que los ratones desarrollan signos de ataxia.

SCA1 es una enfermedad neurodegenerativa causada por una mutación en el gen Ataxin1 . Las personas con SCA1 a menudo desarrollan síntomas alrededor de los 30-40 años, aunque esto puede variar. Los síntomas más comunes incluyen ataxia o problemas de movimiento que dificultan moverse y caminar. Estos síntomas empeoran progresivamente y eventualmente provocan problemas para tragar o hablar. Actualmente no existe cura para SCA1, por lo que es importante que se realicen investigaciones sobre posibles tratamientos.

El laboratorio de la Dra. Marija Cvetanovic de la Universidad de Minnesota ha estado utilizando un modelo de ratón de SCA1 para tratar de identificar nuevos tratamientos. En el pasado, estos investigadores han demostrado que una molécula llamada factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) podría retrasar la aparición de ataxia en un modelo de ratón de SCA1.

La investigación con ratones SCA1 muestra que el tratamiento con BDNF puede tener un impacto, incluso después de que comienzan a aparecer los síntomas de la ataxia. 

El BDNF es una molécula que se encuentra en el cerebro y es muy importante para el desarrollo saludable del cerebro. Es necesario para que muchos procesos del cerebro funcionen con normalidad. Los investigadores demostraron que los niveles de BDNF se redujeron en los cerebros de los ratones SCA1. Los investigadores inyectaron BDNF en los cerebros de estos ratones para intentar compensar el BDNF perdido. Este tratamiento, antes de que los ratones comenzaran a desarrollar síntomas de ataxia, previno la aparición de problemas motores y la muerte de las células de Purkinje.

Este trabajo anterior fue muy prometedor, pero había un problema. En este estudio, el tratamiento solo se probó antes de que los ratones SCA1 desarrollaran signos de problemas motores o cambios en sus cerebros. En el mundo real, si queremos ayudar a los pacientes con SCA1, necesitamos tratamientos que funcionen incluso una vez que la enfermedad haya comenzado a progresar. Por lo tanto, era importante que los investigadores averiguaran si este tratamiento funcionaría más adelante en la progresión de la enfermedad. Eso es exactamente lo que hicieron a continuación: en diciembre de 2020, el laboratorio de Cvetanovic publicó los resultados de su estudio que probaba el BDNF como tratamiento después de que los ratones habían comenzado a desarrollar signos de SCA1.

En este estudio, los investigadores utilizaron un modelo de ratón para SCA1. Estos ratones tienen una mutación en su gen Ataxin1 , al igual que los pacientes SCA1. Estos ratones desarrollan problemas motores similares a los observados en los pacientes. Los investigadores también pueden ver cambios patológicos en los cerebros de los ratones SCA1. Tal como lo habían hecho antes, los investigadores llevaron a cabo una cirugía en los ratones para darles una bomba especial para administrar BDNF a sus cerebros. Esta vez, comenzaron a administrar el tratamiento con BDNF cuando los ratones tenían 14 semanas de edad. Esto es después de que los ratones hayan desarrollado ataxia y después de que ya hayan comenzado a ocurrir cambios patológicos en el cerebelo. Los investigadores encontraron que la bomba pudo aumentar los niveles de BDNF en el cerebro del ratón SCA1 a niveles similares a los observados en ratones sanos.

Para probar si el tratamiento con BDNF funcionó, los investigadores utilizaron el ensayo de varilla giratoria para probar su función motora y detectar cualquier signo de ataxia. La prueba de la varilla giratoria es comúnmente utilizada por los investigadores de ataxia e implica colocar a los ratones en una varilla giratoria. Los ratones deben permanecer encima de la barra mientras se mueve. Los ratones que tienen problemas motores como la ataxia se caerán más rápido que los ratones sanos.

Los investigadores probaron los ratones en la varilla giratoria antes, durante y después del tratamiento con BDNF. Antes del tratamiento, todos los ratones SCA1 permanecían en la varilla giratoria durante un tiempo mucho más corto que los ratones sanos. Después de 2 semanas de tratamiento con BDNF, el rendimiento de los ratones SCA1 tratados había mejorado en comparación con los ratones SCA1 que no recibieron el tratamiento. Sin embargo, los ratones SCA1 tratados con BDNF todavía no se desempeñaron tan bien en la prueba como los ratones sanos.

Los investigadores continuaron el tratamiento con BDNF durante 4 semanas. Luego probaron a los ratones en rotarod nuevamente 1 semana después de que terminó el tratamiento. Una vez que terminó el tratamiento, los ratones SCA1 tratados con BDNF solo se desempeñaron ligeramente mejor que los que no recibieron BDNF. Por lo tanto, el efecto positivo del BDNF puede tener una duración limitada y es posible que los efectos no duren después de interrumpir el tratamiento. Se necesitarán más investigaciones para averiguar si el tratamiento continuo podría producir beneficios a largo plazo.

Al observar el interior del cerebro de los ratones tratados, los investigadores vieron que el tratamiento con BDNF también mejoró algunos signos de daño que causa SCA1 en el cerebelo. El cerebelo es la parte del cerebro que se ve particularmente afectada en pacientes SCA1 y ratones SCA1. En particular, las células de Purkinje en el cerebelo tienden a degenerarse y se pierden en SCA1. Curiosamente, el tratamiento con BDNF detuvo parte de esta degeneración. Los investigadores también habían demostrado en el pasado que los ratones SCA1 tienen un aumento en algo llamado astrogliosis. Este es un proceso que involucra cambios en las células del cerebro llamado astroglia. La astrogliosis suele ser un signo de enfermedad o lesión en el cerebro. Curiosamente, la astrogliosis se redujo mediante el tratamiento con BDNF en los ratones SCA1.

Estos cambios son una señal positiva de que el tratamiento con BDNF puede detener algunos de los cambios en el cerebro que conducen a los síntomas de SCA1. Sin embargo, es importante señalar que todavía existían algunas diferencias en los cerebros de los ratones SCA1 tratados con BDNF en comparación con los ratones sanos. Algunos de estos cambios habían sido prevenidos por el tratamiento con BDNF previo al inicio del estudio anterior de los investigadores, lo que sugiere que la intervención temprana puede producir los mejores resultados.

Estos resultados son prometedores, ya que muestran que el BDNF podría revertir algunos signos de SCA1 incluso cuando el tratamiento se inicia después del inicio. También se ha demostrado que el BDNF es una terapia prometedora en otros modelos de ratones de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer. Es importante tener en cuenta que será necesario realizar más investigaciones antes de que este tratamiento pueda probarse en humanos. La forma en que se administró el BDNF en este estudio involucró cirugía cerebral y una bomba para administrar BDNF, que no es algo que se pueda hacer actualmente en pacientes. Tampoco entendemos los otros efectos que el BDNF podría tener en el cerebro, ya que el BDNF está involucrado en muchos procesos como el aprendizaje y la memoria. La entrega de nuevas sustancias al cerebro podría tener todo tipo de efectos secundarios desagradables.

Sin embargo, existe la esperanza de que esta investigación se pueda utilizar para desarrollar nuevos tratamientos para SCA1. Los científicos pueden encontrar nuevas formas de administrar BDNF de manera segura a los pacientes o usar otros medicamentos que actúan de manera similar. Con más estudios en animales, los investigadores pueden descubrir nuevos tratamientos que podrían probarse para su uso en pacientes con SCA1.