DT-216 duplica de forma segura la actividad del gen FXN en la Ataxia de Friedreich: datos de prueba de fase 1
Los hallazgos respaldan el desarrollo del candidato a tratamiento de Design Therapeutics
Fuente: https://friedreichsataxianews.com/news/dt-216-safely-doubles-fxn-gene-activity-fa-phase-1-trial-data/
por |
La terapia en investigación DT-216 funcionó de manera segura para más del doble de la actividad del gen FXN , involucrado en la producción de energía en las células, en personas con ataxia de Friedreich (FA).
Eso es según los nuevos datos de un ensayo clínico de fase 1 de dosis única ascendente (SAD, por sus siglas en inglés), que mostró que el candidato a tratamiento fue bien tolerado por los pacientes.
Estos hallazgos respaldan el desarrollo continuo de Design Therapeutics de DT-216 en un estudio de fase 1 de dosis ascendente múltiple (MAD) en curso, así como un ensayo de fase 2 anticipado programado para lanzarse en 2023.
“Estos datos de la Fase 1 subrayan el potencial para modificar el curso de la FA y mejorar la calidad y la duración de la vida de las personas diagnosticadas con la afección”, dijo Susan Perlman, MD, jefa de la división de neurogenética de la UCLA, en un comunicado de prensa .
Perlman llamó a DT-216 «uno de los candidatos más prometedores para futuras opciones de tratamiento para pacientes con AF».
FA es una enfermedad monogénica, lo que significa que es causada por defectos en un solo gen, a saber, el gen FXN . Ese gen codifica la frataxina, una proteína esencial para que las mitocondrias, las centrales eléctricas de las células, produzcan energía.
El defecto FXN más común consiste en repeticiones adicionales de GAA, una secuencia de ADN específica. Por lo general, GAA se repite hasta 33 veces, pero los pacientes con AF a menudo tienen cientos o más de mil de estas repeticiones. Como resultado, la producción de frataxina y la función de las mitocondrias se interrumpen, lo que da lugar a síntomas de AF .
Administrado por infusión directamente en el torrente sanguíneo, DT-126 es una de las moléculas GeneTAC patentadas por Design, destinadas a apuntar a repeticiones de ADN específicas y aumentar o disminuir la expresión o actividad de un gen. DT-126 tiene como objetivo tratar la AF uniéndose a las repeticiones GAA en el gen FXN , aumentando la expresión de FXN y restaurando la producción de frataxina.
“Las moléculas GeneTAC están cuidadosamente diseñadas para aumentar o disminuir la expresión de genes específicos, abordando la causa raíz de la enfermedad sin la necesidad de una modificación genética irreversible”, dijo Pratik Shah, PhD, presidente ejecutivo de Design. “En AF, donde la deficiencia de FXN causa sus manifestaciones clínicas, creemos que la restauración de FXN por DT-216 puede tener un impacto clínico significativo”.
Los estudios preclínicos que utilizaron glóbulos blancos recolectados de pacientes con AF demostraron que DT-126 condujo a un aumento de casi diez veces en el ARN mensajero (ARNm) de FXN , la molécula derivada del ADN que guía la producción de frataxina. Las dosis más altas de DT-126 condujeron a niveles más altos de expresión de ARNm. También se observaron mejoras en las células nerviosas y del músculo cardíaco derivadas de pacientes con AF.
El ensayo de fase 1 SAD (NCT05285540) inscribió a 39 pacientes con AF, con una edad media de 32 años, de los cuales aproximadamente la mitad (49 %) eran mujeres.
Los participantes se dividieron en seis grupos (cohortes) y se asignaron al azar para recibir DT-126 en dosis que oscilaban entre 25 mg y 600 mg, o un placebo. Un grupo recibió una dosis única o una dosis única dividida en dos infusiones en un día, mientras que otro grupo recibió solo la administración de dosis única dividida.
Los datos farmacocinéticos, que describen cómo un medicamento ingresa, atraviesa y sale del cuerpo, mostraron que el DT-216 aumentó en el torrente sanguíneo aproximadamente en proporción a la dosis, que alcanzó su punto máximo en minutos y luego disminuyó durante varias horas.
Los datos farmacodinámicos, que detallan cómo un medicamento afecta el cuerpo, mostraron que una dosis única de DT-216 resultó en un aumento de 2,24 veces en el ARNm de FXN en 24 horas en el grupo con la respuesta más alta en relación con el placebo. En todos los grupos que recibieron 100 mg o más, hubo un aumento estadísticamente significativo del ARNm de FXN dentro de las 24 horas, que osciló entre 1,24 y 2,62 veces.
“Es muy alentador ver que dosis únicas de DT-216 superan el bloqueo de la transcripción de ARN del gen FXN que causa la AF”, dijo Perlman.
Debido a la exposición a corto plazo, no se observaron aumentos en la proteína frataxina dentro de las células sanguíneas aisladas de los participantes del estudio tratados. Sin embargo, la exposición de estas células a DT-216 durante 60 horas adicionales (2,5 días) duplicó los niveles de proteína frataxina, lo que confirma que se necesita suficiente tiempo de exposición a DT-216 para ver un aumento en la proteína frataxina, según la compañía.
Los datos de seguridad disponibles mostraron que, en general, el DT-216 fue bien tolerado durante todo el estudio, y no se informaron eventos adversos graves (SAE) relacionados con el tratamiento. 16 pacientes (73 %) que tomaron DT-216 y ocho (73 %) que recibieron un placebo informaron al menos un evento adverso emergente del tratamiento.
La mayoría de los efectos secundarios fueron leves y de corta duración, sin que se observaran eventos adversos graves. Los signos vitales, los exámenes físicos y las pruebas cardíacas y hepáticas se mantuvieron dentro de los rangos normales. Tres participantes tenían un coágulo de sangre superficial relacionado con el sitio de la infección, dos de los cuales eran leves y uno moderado, y los tres se resolvieron.
“Los datos de nuestro ensayo SAD demuestran la prueba de concepto con DT-216 y destacan su perfil de seguridad y su capacidad para aumentar el ARNm de FXN , el primer paso para aumentar la proteína FXN y restaurar la función mitocondrial”, dijo Shah.
El ensayo en curso de dosis ascendente múltiple o fase 1 de MAD (NCT05573698) está evaluando la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica de DT-216 en hasta 38 adultos con AF. Estos pacientes reciben tres inyecciones semanales de una de varias dosis de DT-216 versus un placebo. El grupo de 100 mg ya comenzó a dosificar, y la compañía planea dosificar al menos a tres grupos más, y se esperan datos de resultados a mediados de 2023.
La compañía también está investigando moléculas GeneTAC en otras enfermedades monogénicas asociadas con repeticiones de ADN, incluida la distrofia miotónica , la forma más común de distrofia muscular que comienza en la edad adulta.
“Comenzamos Design para abordar las causas monogénicas conocidas de una variedad de enfermedades degenerativas hereditarias y, en solo unos pocos años, podemos informar datos clínicos que respaldan nuestra hipótesis fundamental”, dijo Shah.
