Los investigadores sugieren que los Inhibidores de HDAC son una prometedora opción de tratamiento en la ataxia de Friedreich

Fuente, 13 de abril de 2017

Un tipo de compuestos llamados inhibidores de HDAC son prometedores como tratamiento para la ataxia de Friedreich, de acuerdo con dos investigadores en el Instituto de Investigación Scripps en California.

Sin embargo, los fármacos candidatos actuales deben mejorarse para ser adecuado para su uso en una condición crónica como la ataxia de Friedreich.

En el estudio, “La traducción de los inhibidores de HDAC en la ataxia de Friedreich,se revisaron los estudios disponibles que muestran que las mutaciones genéticas que causan la enfermedad evitando la “lectura” del gen de la frataxina. Inhibidores de HDAC podrían potencialmente superar este silenciamiento. El trabajo fue publicado en la revista Expert Opinion on medicamentos huérfanos .

La mutación del gen en la ataxia de Friedreich más a menudo consiste en la repetición de tramos de una secuencia de bases de ADN de GAA. La mutación no reside en la parte del gen que codifica la proteína frataxina. En cambio, numerosos estudios demuestran que las tres repeticiones de pares de bases desencadenan cambios que impiden que el gen de ser activo.

Tales cambios incluyen mecanismo epigenético – un sistema basado en células para el marcado de un gen con moléculas que asegurarse de que la maquinaria de producción de proteínas no lee el gen para producir una proteína.

Las mutaciones también provocan cambios en la forma en que el ADN se pliega en una estructura tridimensional, y cómo se empaquetan en la estructura densa conocida como cromatina. Una estructura de la cromatina densa también evita que un gen sea activo.

Los inhibidores de la HDAC (histona desacetilasa) son pequeñas moléculas que entran en el núcleo de la célula, y aflojan la cromatina. Los seres humanos tienen 18 enzimas HDAC, y los inhibidores desarrollados contra ellos pertenecen a varias clases químicas.

Los dos investigadores – Elisabetta Soragni y Joel M. Gottesfeld – habían proyectado anteriormente para los inhibidores de HDAC que podrían activar el gen de la frataxina en las células cultivadas en laboratorio derivadas de pacientes. Identificaron un tipo de compuesto que tuvo éxito en la tarea, llamado 2-aminobenzamidas. El compuesto también fue eficaz en modelos de ratón de la enfermedad.

Otros investigadores también han identificado la nicotinamida inhibidor de HDAC clase III (vitamina B3) como eficaz en la activación del gen de la frataxina.

Desde la transcripción bloqueadores de HDAC gen impacto también en otros genes, los efectos secundarios potenciales son una preocupación importante. Una visión general mostró que las HDAC, perteneciente a la clase 2-aminobenzamida, desencadenan cambios en su mayoría menores en la expresión de genes de otros genes. Los experimentos con animales también confirman la seguridad de esta clase de fármacos.

Hasta el momento, un ensayo clínico ha estudiado los efectos de un inhibidor de HDAC que pertenece a la clase 2-aminobenzamida, y otro centrado en nicotinamida, en pacientes con ataxia de Friedreich.

Un pequeño estudio en Fase 1b en 20 pacientes se encontró que el compuesto aumenta mRNA frataxina en 19 de los 20 pacientes. Los niveles de proteína no se aumentaron estadísticamente, probablemente a causa de un corto período de tratamiento. El fármaco no provocó ningún evento adverso.

Si bien el estudio de la nicotinamida mostró incrementos también en los niveles de proteína frataxina, altas dosis de la vitamina desencadenan náuseas en todos los pacientes y vómitos en la mitad de los pacientes que recibieron las dosis más altas. Teniendo en cuenta que la nicotinamida no es selectiva, los efectos secundarios no fueron sorprendentes.

Sin embargo, el compuesto 2-aminobenzamida utilizada en el ensayo tampoco es óptimo para el tratamiento de la ataxia de Friedreich. Este no entra en el cerebro en cantidades suficientes, y la droga en el cuerpo da lugar a metabolitos potencialmente tóxicos o cancerígenos.

Las modificaciones del compuesto son, por lo tanto, necesarias antes de continuar con el desarrollo clínico.

Sin embargo, los dos investigadores concluyeron que el 2-aminobenzamidas son la clase de inhibidores de HDAC que muestran la mayor promesa para el desarrollo del tratamiento de la ataxia de Friedreich.

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