Tratamiento a largo plazo con tiamina como posible tratamiento médico para la ataxia de Friedreich
La tiamina (vitamina B1) es un cofactor de enzimas fundamentales del metabolismo energético de la célula; su deficiencia causa trastornos que afectan el sistema nervioso central y periférico. Estudios anteriores informaron que se encontraron niveles bajos de tiamina en el fluido cerebroespinal en la ataxia de Friedreich (FRDA).
Se investigó el efecto del tratamiento a largo plazo con tiamina en FRDA, evaluando cambios en síntomas neurológicos, parámetros ecocardiográficos y los niveles en plasma del mRNA de la Frataxina.
Treinta y cuatro pacientes con FRDA han sido tratados continuamente con 100 mg de tiamina intramuscular dos veces a la semana y han sido evaluados con la escala para la evaluación y clasificación de la Ataxia (SARA) al inicio, después de 1 mes y luego cada 3 meses durante el tratamiento. La administración de tiamina osciló entre 80 a 930 días y fue eficaz en la mejora de las puntuaciones totales SARA de 26,6 ± 7.7 a 21,5 ± 6.2 (p\0.02).
Por otra parte, los reflejos tendinosos profundos reaparecieron en un 57% de los pacientes con areflexia al inicio del estudio y la deglución mejoró en un 63% de los pacientes disfágicos. La mejora clínica fue estable en todos los pacientes, que no mostraron empeoramiento después de 2 años de tratamiento.
En un subgrupo de 13 pacientes en el que se realizó ecocardiograma antes y durante el tratamiento, el grosor del septo interventricular se redujo significativamente (p\0.02). Los Niveles de ARNm de frataxina en sangre aumentaron moderadamente en la mitad de los pacientes tratados.
Suponemos que un deficiencia focal de tiamina puede contribuir a un daño neuronal selectivo en las áreas implicadas en FRDA. Otros estudios son obligatorios para evaluar el papel de la tiamina sobre la regulación de la FXN, para excluir el efecto placebo, para comprobar nuestros resultados clínicos y para confirmar la acción reconstituyente y neuroprotectora de la tiamina en FRDA.
La Ataxia de Friedreich (FRDA) es un desorden neurodegenerativo recesivo causado por una mutación en el gen FXN, que codifica una proteína denominada frataxina. En la gran mayoría de pacientes ([95%), la mutación patogénica en FRDA es una repetición en la expansión del trinucleotido repetido GAA del primer intrón del gen FXN localizado en el cromosoma 9q13, que causa un defecto del gen transcripcional; como resultado de la mutación, la frataxina está reducida cuantitativamente pero es normal cualitativamente. La Frataxina es una proteína localizada en la membrana interna mitocondrial y en la matriz mitocondrial. Los portadores heterocigotos de la expansión GAA expresan un poco más del 50% de la frataxina normal sin síntomas clínicos [1-3].
FRDA se caracterizada clínicamente por una ataxia espinocerebelosa y neuropatía periférica, variablemente asociada a la cardiomiopatía hipertrófica, escoliosis, diabetes mellitus, atrofia óptica. Los síntomas neurológicos son progresivos, ataxia en la marcha y coordinación de extremidades, disartria, areflexia en los tendones profundos, pérdida de sentido de posición y la progresiva debilidad muscular [1].
Estudios neuropatológicos encontraron alteraciones en los ganglios de raíz dorsal, los nervios periféricos sensoriales, tractos corticoespinales, núcleos dentados cerebelosos, corazón y páncreas endocrino. En la actualidad, hay en desarrollo varios estudios terapéuticos, basados en los diferentes mecanismos patogénicos de esta enfermedad, aunque no hay ninguna terapia eficaz o modificadora de la enfermedad para FRDA [1, 2, 4, 5].
Centramos nuestra atención en tiamina (vitamina B1) que juega un papel relevante en las funciones del sistema nervioso central y periférico. Su deficiencia causa neuropatía (asociada a la deficiencia de vitamina B1) y encefalopatía de Wernicke-Korsakoff [6-8]. La tiamina es un cofactor de enzimas implicadas en las vías fundamentales del metabolismo energético de la célula (transcetolasa, ácido alfa-ceto descarboxilasa, la deshidrogenasa del piruvato, alfa-ceto-glutarato deshidrogenasa). Los procesos dependientes de tiamina son esenciales en el metabolismo de la glucosa, y estudios recientes describen el papel de la tiamina en el estrés oxidativo, el procesamiento de la proteína, función peroxisomal y expresión génica [9-11]. De hecho, nuevos estudios sugieren que la tiamina tiene también funciones no coenzimáticas potencialmente relevantes en la neuroprotección [10].
La deficiencia de tiamina es una complicación de la malnutrición grave asociada a alcoholismo crónico, VIH/SIDA y enfermedades gastrointestinales, frecuentemente resulta en encefalopatía de Wernicke-Korsakoff, un desorden neurológico subagudo caracterizado por oftalmoplegia, ataxia, confusión y pérdida de la memoria [6, 12, 13]. La fisiopatología de la deficiencia de la tiamina es multifactorial y consiste en una serie de eventos, resultando en la muerte celular neuronal focal. Se trata de varias alteraciones moleculares, tales como reducción de la actividad de la deshidrogenasa de alfa-ceto-glutarato, alteración del metabolismo oxidativo, aumento del estrés oxidativo y pérdida neuronal selectiva en regiones específicas del cerebro. Estos también se divulgan entre los mecanismos patológicos implicados en enfermedades neurodegenerativas diferentes; la deficiencia de tiamina entonces podría ser un modelo útil en neurodegeneración [9].
Varios factores pueden enlazar la tiamina a la FRDA. Cabe destacar que ambas, la FRDA y la deficiencia de tiamina (encefalopatía de Wernicke) tienen los mismos sistemas específicos principales: corazón, sistema nervioso central y sistema nervioso periférico. El cerebelo es una de las áreas del cerebro más implicadas en la deficiencia de tiamina [7]. Estudios anteriores han demostrado significativos niveles bajos de tiamina y monofosfato de la tiamina en el fluido cerebroespinal de pacientes con FRDA [14 – 16].
También varios autores observaron una disfunción de la piruvato deshidrogenasa en FRDA [17-20]. Más recientemente, un estudio informó la eficacia clínica de altas dosis de tiamina en algunos pacientes con FRDA, quienes mostraron una mejoría en la marcha y coordinación de extremidades, habla y deglución, así como la reducción de la fatiga, después de 3 meses de tratamiento [21]. El objetivo de nuestro estudio era investigar si un tratamiento a largo plazo con tiamina en pacientes con FRDA podría mejorar los síntomas neurológicos y regular la expresión de frataxina en un intento de restaurar la concentración de frataxina hacia los portadores sanos.
Materiales y métodos
Pacientes
A partir de julio de 2012, se evaluaron a 34 pacientes ambulatorios afectados por FRDA asistiendo al Departamento de rehabilitación neurológica de la clínica Villa Immacolata (Viterbo, Italia), la unidad de Neurología del Hospital ASL3 Villa Scassi (Génova, Italia) y la unidad de Neurología del IRCCS del hospital universitario de San Martino IST (Génova, Italia). Se hizo el diagnóstico de FRDA por pruebas genéticas estándar, realizadas en laboratorios principales italianos de la genética médica. Todos los participantes firmaron un consentimiento informado para el estudio. El Comité de ética de nuestro hospital aprobó el estudio.
Evaluaciones y tratamiento
Todos los pacientes han sido evaluados al inicio y 1, 3, 6, 9, 12 y 24 meses después del inicio del tratamiento con tiamina, con un examen neurológico extenso incluyendo la escala para la evaluación y clasificación de la Ataxia (SARA) [22]. Según la severidad de la enfermedad, las etapas de la enfermedad de la ataxia se midieron con una escala de cinco puntos que van desde 0 hasta 4 [23]. En cada visita durante el estudio, un subgrupo de 20 pacientes también se evaluó con la escala de fatiga de severidad (FSS) [24] y con la espiral de Arquímedes [25], como prueba funciona de prueba. Un subgrupo de 13 pacientes se hizo ecocardiograma antes y durante el tratamiento (a ± 472 282 días después de la línea de base). Al inicio, se obtuvo una muestra de sangre de todos los pacientes a nivel de plasma de la dosis de tiamina, que se midió utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento [26]. Después de la evaluación basal, los pacientes han sido continuamente tratados con dosis intramuscular de 100 mg de tiamina dos veces a la semana, sin ningún cambio en la terapéutica farmacológica o en el programa de rehabilitación.
Discusión
Actualmente, no hay ningún tratamiento eficaz para el tratamiento de la mayoría de las ataxias cerebelosas principalmente para FRDA [2, 28]; varios tratamientos prometedores no mostraron importantes resultados en otros estudios, como de idebenona [29, 30], eritropoyetina [31, 32] y deferiprona [33], o necesitan ser confirmados, tales como los inhibidores de la histona deacetilasa [34, 35], nicotinamida [36], [37] el riluzol, vareniclina [38] y resveratrol [39]. El tratamiento actual sigue siendo sintomático, mientras estudios clínicos y experimentales están en curso, con el objetivo de encontrar moléculas eficaces [5, 28]. En algunos de estos estudios, también se evaluaron los efectos sobre los niveles de mRNA y proteína frataxin con resultados conflictivos. Entonces, una droga potencial que detenga o ralentice progresión de la enfermedad puede ser clínicamente relevante.
En nuestro estudio experimental abierto, hemos investigado el efecto clínico y la posible influencia sobre la expresión de la FXN del tratamiento con tiamina en FRDA: la administración a largo plazo de altas dosis de tiamina parenteral fue eficaz en la mejora de la sintomatología motora en nuestra serie de 34 pacientes con FRDA. Nuestros pacientes tratados con tiamina mostraron una disminución significativa de puntaje de SARA de ± 1.82 0,68 puntos después del tratamiento para 12 meses (p = 0,018). Se estima un incremento anual en la puntuación de SARA de 1.36 ± 2,3 puntos según Marelli et al en la progresión de la enfermedad natural en FRDA [40] o en un rango entre 0,56 y 1,17 puntos según Reetz et al [27]. Se encontró que la tasa de progresión anual en nuestros pacientes es significativamente más baja (p = 0.0008) que la media del empeoramiento de SARA estimada anual [27]. Por lo tanto, la mejora en las puntuaciones de SARA de nuestros pacientes tratados con tiamina es clínicamente relevante, teniendo en cuenta la tasa de deterioro clínico en la progresión natural de la enfermedad [27, 40-42]. Esta mejoría clínica fue estable en el tiempo en todos los pacientes: incluso después de 2 años de tratamiento, el rendimiento motor no se redujo pero seguía siendo mejor que el de aquellos al inicio (p = 0.019).
Los efectos de la tiamina en los resultados de SARA fueron importantes en todos los subgrupos de pacientes, sin diferencias de edad, género, duración de la enfermedad, severidad de la enfermedad o grado de incapacidad funcional según la etapa de la enfermedad.
Nuestro ensayo tuvo un diseño abierto, pero se observaron algunos cambios clínicos y cardiológicos objetivos en los pacientes tratados. De hecho, la administración tiamina se asoció con una reducción significativa del grosor del septo interventricular en un subgrupo de 13 pacientes que completaron el estudio ecocardiográfico. Por otra parte, una porción de los pacientes experimentó la re-aparición de reflejos del tendón profundo (47% del total de pacientes, 57% de los pacientes de arrefléxicos) y la mejoría de la disfagia (41% del total de pacientes, el 63% de los pacientes disfágicos).
Además, en los últimos años, varios ensayos abiertos con diferentes moléculas han sido publicados, con diferentes resultados tanto en FRDA [39, 43 – 47] como en ataxias espinocerebelosas [48-51]. Todos estos estudios tenían menor duración y menor tamaño de muestra de pacientes en comparación con nuestro estudio.
Basado en el papel del gen FXN en la patología, se evaluó el efecto de la tiamina en los niveles de mRNA FXN, en un subgrupo de seis pacientes sangre en vivo. Mostramos una respuesta no uniforme, con una regulación al alza de 20 a 40% en cuatro pacientes y ningún efecto en los dos restantes. Aunque pensamos que el incremento FXN era demasiado modesto para apoyar la mejoría clínica observada, estábamos intrigados por la posible correlación entre la expresión génica y la mejora en la puntuación de SARA. Podemos especular que la tiamina puede tener una influencia directa sobre expresión FXN garantizando más estudios in vitro para comprobar esta hipótesis. Sin embargo, la explicación más probable es que la tiamina actúa independientemente de la FXN en mejorar el fenotipo, posiblemente en otros genes relacionados con el estado de la enfermedad [52].
El tratamiento de larga duración con tiamina, como lo demuestra nuestro estudio, también es seguro; no se observó ningún efecto adverso grave, según la literatura, que no informaron de ningún efecto adverso relacionado con la tiamina incluso a dosis altas y durante largos períodos de administración [53].
La ausencia de deficiencia de tiamina en sangre al inicio y la eficacia del tratamiento continuado con dosis altas de tiamina en nuestros pacientes podría indicar que la sintomatología FRDA es la manifestación de la deficiencia de tiamina neuronal focal, posiblemente debido a disfunciones del transporte intracelular activo de la tiamina o a cualquier anormalidad estructural enzimática. Los defectos en los procesos de tiamina dependiente podrían ser superados por transporte de difusión a concentraciones elevadas de tiamina. Presumimos entonces que los síntomas de la FRDA pudieran derivarse en parte de un deficiencia crónica de tiamina intracelular.
Se ha descrito experimentalmente que deficiency de tiamina reduce la actividad de enzimas dependientes de tiamina (por ejemplo, alfa-cetoglutarato deshidrogenasa) con selectividad regional, siendo de diferentes áreas cerebrales afectadas con diferente severidad [7, 54
Sin embargo, nuevos datos sugieren que la tiamina tiene también papeles no coenzimaticos [10]. Puesto que no existe correlación entre los niveles cerebrales de difosfato de tiamina o las actividades de las enzimas dependientes de tiamina y los efectos positivos de la administración de tiamina, la acción potencial no coenzimatica de la tiamina no se debe descuidar en pacientes con enfermedades neurodegenerativas.
Una disfunción de las vías metabólicas dependientes de tiamina, ya sea mediante procesos coenzimaticos o no coenzimaticos, podría causar un daño neural selectivo en los centros afectados por esta enfermedad y podría ser una acontecimiento molecular fundamental provocando neurodegeneración [9, 10, 13]. Por lo tanto, la administración de altas dosis de tiamina puede elevar tanto la forma coenzimática como la no coenzimática, que pueden ser responsables de sus efectos terapéuticos [10].
La eficacia clínica del tratamiento continuado con dosis altas de tiamina en nuestros pacientes con FRDA podría indicar que la sintomatología FRDA es la manifestación de una deficiencia neuronal de tiamina neuronal. La causa primaria de FRDA podría ser altamente expresada en las células de los ganglios cerebelosos y sensitivos y cardiomiocitos, causando deficiencia severa de tiamina y síntomas motores, y menos expresada en todas las otras células, causando deficiencia leve de tiamina y desórdenes [21].
El papel exacto de la tiamina en la patogénesis de la FRDA no ha sido extensamente investigado hasta el momento, pero se han descrito algunos vínculos posibles. En los últimos años, varios estudios han reportado bajos niveles de tiamina y de monofosfato de tiamina en el fluido cerebroespinal de pacientes con FRDA [14 – 16]. En la era pregenética, buscando una posible causa metabólica de FRDA, algunos autores observaron una disfunción del complejo de piruvato deshidrogenasa en esta enfermedad [17-20]; estos datos no fueron confirmados por otros estudios [55, 56]. Algunos autores encontraron pérdida selectiva del complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa en el cerebelo de pacientes con FRDA [57, 58].
Por otra parte, se ha descrito una disfunción del transporte intracelular de la tiamina en enfermedades genéticas que se caracteriza por mutaciones en los genes transportadores de tiamina en el que se pueden documentar mejoras clínicas después de la administración de tiamina, biotina-tiamina-responsiva de los ganglios basales enfermedad [61] como encefalopatía de Wernicke como [62]. Trastornos genéticos del metabolismo de la tiamina y de transporte que conducen a enfermedades neurológicas pueden tratarse con grandes dosis de tiamina [63-65]. Por otro lado, en pacientes con deficiencia de tiamina y bajos niveles de fluido cerebroespinal de ácido 5-hidroxindolacético, el tratamiento con tiamina aumentó marcadamente ácido 5-hidroxindolacético [66].
Se desconoce el mecanismo exacto de la sensibilidad de la tiamina en pacientes FRDA. Podríamos argumentar que aunque la frataxina es un biomarcador útil para la respuesta de la droga en el tratamiento de FRDA [36], otros biomarcadores periféricos relacionados con el estado de la enfermedad (es decir, defectos en las mitocondrias, el ciclo celular y el metabolismo de los lípidos) podrían ser evaluados para evaluar la respuesta y eficacia de la tiamina[52].+
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones, siendo la más relevante la ausencia de un grupo controlado con placebo. Aunque la mejoría clínica de nuestros pacientes es continua y estable durante un largo periodo de seguimiento (incluso más de 2 años), la falta de un grupo con placebo sugiere que hay que tomar con cuidado estos resultados.
Por otra parte, considerando la pequeña entidad del efecto placebo descrito en estudios previos [31, 38], la duración más larga de seguimiento del presente estudio y los cambios importantes en los parámetros objetivo como la reflejos profundos del tendón y las medidas ecocardiográficas de este estudio, no podemos excluir que la mejora de la puntuación de SARA sea sólo atribuible al efecto placebo.
Entonces suponemos que la suplementación de tiamina parenteral en FRDA puede desempeñar un papel en la restauración de las neuronas sobrevivientes y limitar la progresión de la enfermedad y que la disfunción de los procesos dependientes de tiamina podría ser un camino patógeno primario que conduce a la muerte apoptótica de neuronas cerebelosas y sensitivas en FRDA.
De hecho, los procesos dependientes de tiamina se deterioran en los tejidos cerebrales de pacientes con varias enfermedades neurodegenerativas; la reducción de la actividad de enzimas dependientes de tiamina puede vincularse fácilmente con la sintomatología y patología de estas enfermedades. Así, la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas comparten similitudes y podrían ser sensible a las altas dosis de tiamina [67, 68].
En conclusión, sobre la base de los actuales datos, no podemos descartar que la tiamina puede tener una acción beneficial en FRDA. Otros estudios son necesarios para excluir el efecto placebo, para comprobar la posible sinergia con otros tratamientos, para investigar su mecanismo de acción a nivel de células y tejidos y para evaluar potenciales efectos sintomáticos y neuroprotectores de la tiamina en FRDA.
Agradecimientos
Los autores dan las gracias a los pacientes y sus familias; al personal de las unidades de Neurología Hospital Villa Scassi, en el Hospital Universitario de San Martino y en el centro de rehabilitación Villa Immacolata, particularmente al personal de la división de rehabilitación de las mujeres; Dr. Davide Faga (neurólogo), Dr. Paolo Tanganelli (neurólogo, actual Director de la unidad de Neurología, Hospital en ASL3 Villa Scassi, Génova), el Dr. Agostino Nappo (neurólogo), Dr. Michele Mussap (Director de laboratorio análisis, IST del Hospital Universitario de IRCCS San Martino, Génova), Dr. Enzo Grossi (médico Director del Dipartimento Farma Italia Bracco S.p.a., Milán), el Dr. Innocenza Berni (MD), Dr. Laura Compagnoni (MD), Dr. Mauro Brogi (MD) , Dr. Pina Paolella (MD); Padre Emilio Blasi, padre Emmanuel Nabaloum; Maria Pia De Santis, Umberto Morgia; Prof. Aldo Laterza (profesor de Neurología del autor de primero del presente trabajo) por el apoyo y estímulo.
