La causa genética que origina la ataxia espino cerebelosa 4 (SCA4) ha sido, por fin, desvelada en un estudio en el que han participado investigadores de varios países. Este avance allana el camino para conseguir futuros tratamientos terapéuticos.

Las conclusiones del estudio experimental que difunde Nature Genetics son el capítulo final de 25 años de incertidumbre sobre esta enfermedad neurológica rara.

Como se explica al inicio de este trabajo dirigido por el profesor Stefan Pulst, catedrático de Neurología, y Pattie Figueroa, directora de proyectos de Neurología, ambos en la Facultad de Medicina Spencer Fox Eccles, en la Universidad de Utah (EE UU), el patrón de herencia de SCA4 había dejado claro durante mucho tiempo que la enfermedad era genética y, en investigaciones anteriores, se había localizado el gen responsable, situado en una región específica de un cromosoma.

Pero ese lugar resultó extraordinariamente difícil de analizar para los investigadores, ya que está llena de segmentos repetidos que parecen partes de otros cromosomas, así como con una composición química inusual que hace que la mayoría de las pruebas genéticas fallen.

Para identificar el cambio que causa SCA4, utilizaron última generación de tecnología de secuenciación avanzada. De esta forma, al comparar el ácido desoxirribonucleico (ADN) de personas afectadas y no afectadas de varias familias descubrieron que, en los pacientes con SCA4, una sección de un gen llamado ZFHX3 es mucho más larga de lo que debería ser y contiene una cadena extralarga de ADN repetitivo.

Las células humanas aisladas que tienen la versión extralarga de ZFHX3 muestran signos de estar enfermas: no parecen capaces de reciclar proteínas tan bien como deberían y algunas de ellas contienen grupos de proteínas pegadas.

 

Reciclaje de proteínas alterado

En este punto, el profesor Pulst puntualiza que “esta mutación es una repetición expandida tóxica y creemos que, en realidad, altera la forma en que una célula maneja las proteínas desplegadas o mal plegadas. Las células sanas necesitan descomponer constantemente las proteínas no funcionales”.

Utilizando células de pacientes con esta enfermedad, demostraron que la mutación que causa SCA4 entorpece el funcionamiento de la maquinaria de reciclaje de proteínas de las células de una manera que podría envenenar las células nerviosas.

Algo similar parece suceder en otra forma de ataxia, la SCA2, que también interfiere con el reciclaje de proteínas. Actualmente, los investigadores prueban una terapia potencial para SCA2 en ensayos clínicos y las similitudes entre las dos disfunciones plantean la posibilidad de que el tratamiento también pueda beneficiar a los pacientes con ataxia espinocerebelosa 4.

Encontrar el cambio génico que conduce a SCA4 es esencial para desarrollar mejores tratamientos, puntualiza el profesor Pulst: “El único paso para mejorar realmente la vida de los pacientes con enfermedades hereditarias es descubrir cuál es la causa principal. Ahora podemos atacar los efectos de esta mutación potencialmente en múltiples niveles”.

Aunque para lograr tratamientos terapéuticos eficaces tendrá que transcurrir un tiempo, el hecho de conocer la causa que origina esta enfermedad es francamente valioso para las familias afectadas, como reflexiona Figueroa.

 

SCA4: una enfermedad intratable

Los investigadores hacen hincapié en que este hallazgo no habría sido posible sin la colaboración de los pacientes y sus familias. Los registros familiares eran lo suficientemente completos como para que los investigadores pudieran rastrear los orígenes de la enfermedad en Utah, a través de la historia, hasta una pareja de pioneros que se estableció en la década de 1840 en el Valle de Salt Lake.

Pattie Figueroa subraya que, desde que conoció a tantas familias con la enfermedad, estudiar SCA4 se ha convertido en una “búsqueda personal”. Ha estado trabajando en la enfermedad desde 2010, cuando examinó a la primera familia afectada. “Una vez que vas a sus casas y los conoces, ya no son un número en el vial de ADN”.

La ataxia espinocerebelosa tipo 4 (SCA4) es un subtipo muy poco común, progresivo e intratable de ataxia cerebelosa autosómica dominante tipo 1 (ADCA tipo I), caracterizado por ataxia con neuropatía sensorial, según Orphanet.

La ataxia cerebelosa autosómica dominante es la repentina incapacidad de coordinar los movimientos musculares debido a una enfermedad o lesión en el cerebelo; esto es, el área del cerebro que controla el movimiento muscular. Ataxia significa pérdida de la coordinación muscular, principalmente en las manos y en las piernas.

Por lo general, la SCA4 debuta en adultos de mediana edad y se presenta con ataxia cerebelosa, signos piramidales y pérdida sensorial periférica. La enfermedad se ha relacionado con el cromosoma 16q22.1 en familias de Utah y Alemania.