Los hallazgos respaldan aún más el desarrollo de la terapia génica para pacientes con FA con complicaciones cardíacas graves, dijeron los investigadores.

Los detalles de la terapia génica y su eficacia en ratones con FA se publicaron en Molecular Therapy – Methods & Clinical Development , en el estudio “ La terapia génica AAV8 revierte la patología cardíaca y previene la mortalidad temprana en un modelo de ratón con ataxia de Friedreich ”.

La FA es causada por defectos en el gen FXN , lo que resulta en una deficiencia de la proteína frataxina y la degeneración progresiva de las células nerviosas y musculares. Los síntomas de la FA incluyen pérdida del control muscular, problemas de visión o audición, dificultad para hablar y problemas cardíacos.

Debido a que las mutaciones en un solo gen causan FA, potencialmente se puede tratar con terapia génica, donde el gen defectuoso se reemplaza por una copia sana.

Los científicos de Astellas Gene Therapies probaron una de esas terapias genéticas en un modelo de ratón con FA con complicaciones cardíacas graves. La empresa también se encuentra en las etapas clínicas del desarrollo de AT845 , una terapia genética para una afección muscular llamada enfermedad de Pompe . Además, un ensayo clínico de fase 1/2 está evaluando LX2006 de Lexeo Therapeutics , una terapia genética en investigación para la enfermedad cardíaca en la FA. Se esperan resultados en el primer semestre de este año.

El modelo de ratón FA en este estudio fue diseñado para no tener frataxina en el corazón ni en los músculos esqueléticos, o en los que están adheridos a los huesos. Estos ratones mostraron una pérdida de peso progresiva asociada con problemas cardíacos, lo que provocó la muerte aproximadamente a las 10 semanas de edad (2,5 meses).

Para evitar una posible toxicidad debido a la alta producción de frataxina de la terapia, los investigadores modificaron el ADN aguas arriba del gen FXN de longitud completa para reducir su actividad, que luego se empaquetó y entregó a las células utilizando un vector viral inofensivo (AAV8). Los experimentos iniciales confirmaron que la terapia génica aumentaba la producción de frataxina en células musculares de ratón y humanas.

Se inyectaron terapias genéticas tanto humanas (AAV-hFXN) como de ratón (AAV-mFXN) en ratones por vía intravenosa (en la vena) a las 6 semanas, por lo que existían problemas cardíacos antes del tratamiento.

Todos los ratones FA tratados con AAV-hFXN o AAV-mFXN (en dos dosis diferentes) todavía estaban vivos a las 10 semanas, mientras que todos los ratones no tratados habían muerto. Los ratones tratados con FA mostraron una mejora significativa en el peso corporal promedio comparable al de los ratones sanos.

La función cardíaca se controló mediante ecocardiografía (ultrasonido), y los ratones con FA no tratados mostraron una fracción de eyección notablemente reducida, que es la cantidad de sangre que el corazón bombea con cada latido.

Ambas dosis de AAV-hFXN o AAV-mFXN aumentaron significativamente la fracción de eyección a las 10 semanas, que se mantuvo hasta las mediciones finales en las semanas 18-19. No se observaron diferencias notables entre los ratones tratados con FA y los ratones sanos.

La terapia génica también normalizó otras medidas ecocardiográficas, junto con el peso del corazón, que suele ser mayor en la AF debido al engrosamiento de los músculos.

La dosis más alta de AAV-hFXN redujo significativamente los niveles sanguíneos de la cadena ligera de miosina, un biomarcador del daño del músculo cardíaco, de 1,5 a 0,1 nanogramos/ml, similar a lo observado en ratones sanos. AAV-mFXN también redujo la cadena ligera de miosina.

El examen del tejido en busca de ADN terapéutico encontró que la modificación de AAV-hFXN o AAV-mFXN dependía de la dosis en ratones FA. En el tejido cardíaco, la producción de frataxina relacionada con el tratamiento fue similar o superior a la de ratones sanos y se distribuyó ampliamente por todo el corazón. La frataxina también aumentó en el cerebro y la médula espinal de los ratones tratados.

La acumulación de hierro en el músculo cardíaco, asociada con la deficiencia de frataxina y observada en ratones con FA no tratados, se eliminó con terapia génica. No hubo signos de toxicidad relacionada con el tratamiento en el músculo cardíaco u otros tejidos no objetivo.

«Estos resultados respaldan el potencial de esta terapia génica AAV8 eficaz y bien tolerada para tratar pacientes con [FA] que desarrollan complicaciones cardiovasculares graves y, a menudo, letales», dijeron los investigadores.