El guardián del genoma podría prevenir el desarrollo de la ataxia de Friedreich y de otros trastornos neurológicos

Fuente, 01/11/2016

  La pérdida de función de las proteínas asociadas con el ARN, moléculas de transición entre el ADN y la proteína, puede contribuir a trastornos neurológicos, como la Ataxia de Friedreich.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Oxford, en Inglaterra, liderado por la Dra. Natalia Gromak, se centró en una proteína llamada senataxina (SETX) y en el papel que desempeña como «guardián del genoma» en la prevención del desarrollo de enfermedades neurológicas.

El informe: “Senataxin: Genome Guardian at the Interface of Transcription and Neurodegeneration”, ha sido publicado en la revista ‘Journal of Molecular Biology’.
SETX (senataxina) es una de las proteínas de unión ‘R-loops’ mejor caracterizadas. Los ‘R-loops’ (circuitos cerrados R) están hechos de un híbrido ARN/ADN, formado durante la transcripción del mensaje contenido en la molécula de ADN dentro del ARN mensajero. El mensaje contenido en la molécula ARN se traduce, a continuación, en una proteína.
Los ‘R-loops’ desempeñan un papel en muchos procesos celulares, incluido el de la regulación de la estructura tridimensional del ADN, la cual es importante para determinar qué genes deben ser interpretados en cada diferente tejido, así como en el control de la terminación de la transcripción.

La desregulación de nivel de los ‘R-loops’ puede conducir a defectos transcripcionales, alteración de la estructura del ADN, e inestabilidad del genoma. Esto puede llevar a las llamadas enfermedades asociadas al ‘R-loop’, grupo en el cual se incluye la Ataxia de Friedreich.

No se entiende completamente cómo se produce la desregulación ‘R-loop’, ni cómo ésta conduce a trastornos neurológicos. Sin embargo, se piensa que SETX (proteína senataxina) desempeña un papel crucial en la prevención de la formación aberrante ‘R-loop’… Trabajos anteriores han demostrado que las mutaciones en la proteína SETX están relacionadas con trastornos neurodegenerativos como ataxia con apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2), y la esclerosis lateral amiotrófica tipo 4 (ALS4).

Según los autores de la revisión, el papel de la senataxina en la resolución ‘R-loop’ resalta la importancia de la comprensión de la contribución de las helicasas, enzimas que desenrollan las dos hebras de ADN, o híbridos ARN-ADN, en este proceso.
Esta comprensión pudiera proporcionar nuevas direcciones para el diseño de potenciales fármacos. «Esto podría lograrse dirigiéndose directamente a las proteínas mediante el uso de pequeñas moléculas, o por introducción de potentes enzimas controlando ‘R-loop’, como SETX», escribió Matthias Groh, principal autor de la revisión.

Estudios recientes han demostrado ya que los ‘R-loops’ pueden ser redirigidos con éxito utilizando pequeñas moléculas, y pudieran revertir los fenotipos moleculares asociados con la Ataxia de Friedreich.