Consiguen ralentizar la progresión de la ataxia, en ratones

Fuente, 19 de marzo de 2017

Científicos informan de un paso significativo hacia el combate de dos enfermedades cerebrales degenerativas que socavan la capacidad de un individuo para moverse y pensar. Una terapia dirigida desarrollada por investigadores de la Escuela de Salud de la Universidad de Utah, en Estados Unidos, ralentiza la progresión de una enfermedad en ratones que imita una enfermedad rara llamada ataxia.
En un estudio colaborativo paralelo dirigido por investigadores de la Universidad de Stanford, Estados Unidos, un tratamiento casi idéntico mejora la salud de los ratones que modelan la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), comúnmente llamada enfermedad de Lou Gehrig.

Los hallazgos de ambos trabajos, que se publican en la edición digital de este miércoles de ‘Nature’, comparan un nuevo enfoque para aliviar estas patologías previamente no tratables. Además, sugieren que el objetivo de la terapia, el gen de la ataxina-2, puede ser importante para mantener la salud de las células cerebrales; aunque se necesita hacer más trabajo para determinar si el régimen es seguro y eficaz en los seres humanos y previene la muerte de las células cerebrales a largo plazo.

«Es una prueba del concepto de que estos nuevos compuestos podrían convertirse en la base de nuevas terapias para las enfermedades neurodegenerativas, que hasta ahora han sido en gran medida impenetrables», señala el autor principal del estudio, Stefan Pulst, presidente de Neurología en la Universidad de Utah y colaborador en el segundo trabajo.
A primera vista, los pacientes con un tipo de ataxia, llamada ataxia espinocerebelosa de tipo 2, parecen borrachos, experimentando tropiezos, trabándose, trabándose en su discurso y con problemas para mantener el equilibrio. Los pacientes se quedan a menudo perplejos por la extraña colección de síntomas cuando aparecen por primera vez, por lo general después de llegar a la edad adulta; pero, para Pulst, un neurólogo, se trata de alarmas: señalan una mutación genética que hace que las células cerebrales mueran y los síntomas empeoren con el tiempo.

«Es frustrante cuando tengo que decir a los pacientes que no hay una bala mágica», dice Pulst. En los casos más graves, la ataxia se asemeja a la ELA, dificultando tragar y, finalmente, respirar. «En este punto no hay nada que podamos hacer para frenar el ritmo de su enfermedad», lamenta.

RESTAURACIÓN DEL CEREBELO
Para probar tratamientos experimentales, el equipo de Pulst diseñó ratones que llevan el gen de la enfermedad humana, los cuales, al igual que sus homólogos humanos, tienen muchos de los mismos signos de enfermedad, incluyendo un gen hiperactivo de ataxina-2 que es tóxico para las células cerebrales. Los investigadores inyectaron a los roedores pequeños fragmentos de ADN modificado, denominados oligonucleótidos antisentido. Al igual que un faro de localización, estos compuestos encontraron instrucciones especificadas por el gen mutado y lo dirigieron a la destrucción por procesos naturales.

En menos de dos meses después del tratamiento, los ratones se desarrollaron significativamente mejor en una prueba de equilibrio y coordinación. El cerebelo del cerebro, una región que coordina el movimiento, también mostró signos de restauración: la actividad de las células en el cerebelo, que había disminuido considerablemente, volvió a estar a ritmos normales después del tratamiento; además de que la expresión de un puñado de genes que habían disminuido durante la enfermedad volvió a la normalidad.

«Los oligonucleótidos antisentido están dirigidos directamente a la causa raíz de la enfermedad dentro de la célula, explicando por qué los ratones recuperan parte de su conducta motriz», destaca el autor principal Daniel Scoles, profesor asociado de Neurología en Utah.

Una inyección directamente en el cerebro duró más de cuatro meses y los ratones no tenían efectos secundarios obvios. La idea de dirigirse a genes erróneos de la enfermedad con oligonucleótidos antisentido no es nueva; pero los recientes avances en la tecnología han aumentado su precisión y ha permitido durar más tiempo en el cuerpo, haciéndolos más eficaces.

En una investigación separada, los científicos se sorprendieron al descubrir que el mismo tratamiento con oligonucleótidos antisentido dirigidos al gen de la ataxina-2 resulta también eficaz contra una enfermedad similar a la ELA en ratones. Al igual que la ataxia, la ELA es una enfermedad neurodegenerativa, pero progresa mucho más rápidamente. Mientras que muchos pacientes viven con ataxia durante décadas después del diagnóstico, la esperanza de vida de los pacientes con ELA es generalmente de dos a cinco años.

La terapia mejoró el movimiento en ratones con ELA y los animales sobrevivieron considerablemente más tiempo, con su esperanza de vida aumentada en más de un tercio. El gen de la ataxina-2 no está mutado en la ELA, por lo que se cree que el tratamiento funciona mediante un mecanismo indirecto.

«Casi todos los casos de ELA están asociados con la acumulación de grupos de una proteína llamada TDP-43. Hemos encontrado una manera de proteger contra las consecuencias tóxicas de esto: dirigiéndonos al gen de la ataxina-2», explica Aaron Gitler, profesor asociado de Genética en la Universidad de Stanford y autor principal del estudio sobre ELA. «Si esto funciona en humanos y es seguro, entonces podríamos tratar potencialmente a un gran número de pacientes con ELA», sentencia.