Profesor Marios Hadjivassiliou

‘Descripción general de las ataxias no hereditarias, incluida la ataxia por gluten’

El profesor Marios Hadjivassiliou es un neurólogo consultor en el Centro de Ataxia Sheffield, con un interés particular en las manifestaciones neurológicas de las enfermedades relacionadas con el gluten. Marios presentó su trabajo en el campo de las ataxias no hereditarias, incluida la ataxia por gluten y la ataxia cerebelosa autoinmune primaria (PACA).

La mayoría de las ataxias (80%) son esporádicas (sin antecedentes familiares). Mientras que algunos (alrededor del 14%) seguirán teniendo una causa genética, la mayoría no. Algunas de estas ataxias son degenerativas (p. Ej., Variante cerebelosa de atrofia del sistema múltiple), pero gracias a una extensa investigación, estamos comenzando a comprender qué causa algunas ataxias esporádicas, y parece que varias de estas causas son potencialmente tratables.

El cerebelo, la región del cerebro que se degenera en ataxia, puede ser el objetivo de afecciones inmunomediadas. Esto ocurre cuando el sistema inmunitario de una persona ataca un área del cuerpo, luego de identificarlo erróneamente como una amenaza. Si el sistema inmunitario identifica erróneamente las células en el cerebelo como una amenaza, estas células serán destruidas.

La ataxia cerebelosa autoinmune primaria (PACA) ocurre cuando el sistema inmune ataca al cerebelo, sin desencadenante conocido. Es posible que esta forma de ataxia se pueda tratar con medicamentos inmunosupresores, que amortiguan la respuesta inmune y reducen el ataque al cerebelo.

En algunas personas que tienen sensibilidad al gluten, comer gluten también puede iniciar una reacción inmunomediada que se dirige principalmente al cerebelo. Si bien los síntomas digestivos de la sensibilidad al gluten son más conocidos (como en la enfermedad celíaca), la ataxia también es una manifestación común de la sensibilidad al gluten. El profesor Hadjivassiliou estimó que el 20% de todas las ataxias progresivas podrían ser causadas por la sensibilidad al gluten.

Los análisis de sangre que miden los anticuerpos involucrados en la respuesta inmune contra el gluten pueden ayudar al diagnóstico. Sin embargo, la prueba que se lleva a cabo rutinariamente en la mayoría de los centros en el Reino Unido es específica para la enfermedad celíaca (aquellos pacientes que tienen inflamación intestinal) y perderá el diagnóstico de ataxia por gluten en hasta el 60% de los pacientes que potencialmente tienen una ataxia tratable. Otra prueba, que mide los anticuerpos anti-gliadina, es actualmente la prueba más sensible para diagnosticar la ataxia por gluten, pero solo está disponible en el Centro de Ataxia Sheffield. El profesor Hadjivassiliou argumenta que si la prueba de anticuerpos anti-gliadina estuviera disponible de forma rutinaria, a más personas se les diagnosticaría ataxia al gluten y podrían tratarse iniciando una dieta estricta sin gluten.

Finalmente, una nueva prueba de anticuerpos que puede ser específica para la ataxia por gluten (anticuerpos contra TG6) recientemente se ha puesto a disposición en el laboratorio de inmunología, Sheffield Teaching Hospitals NHS Trust.

 

Dra. Julie Greenfield

‘ Resumen de las iniciativas de SCA Global y ARCA Global’

La Dra. Julie Greenfield, jefa de investigación de Ataxia UK, habló sobre el lanzamiento de las iniciativas globales SCA Global y ARCA Global.

SCA Global es una colaboración mundial que enfoca todas las ataxias que se heredan de forma dominante: no solo las SCA comunes (p. Ej., SCA1, 2, 3, 6 y 7 ), sino también las SCA más raras y condiciones como DRPLA . ARCA Global es una iniciativa similar pero para las ataxias recesivamente heredadas (sin incluir FA o AT). Estas iniciativas son necesarias para comprender mejor la manifestación y la progresión de la ataxia, y para facilitar los ensayos clínicos y la investigación. Esto es particularmente importante para las formas raras de ataxia, ya que hay tan pocas personas en cada país que son elegibles para participar en ensayos clínicos.

Los especialistas clínicos de Ataxia y los grupos de pacientes participarán para construir la base de datos y estandarizar las formas en que se recopilan los datos clínicos. Los grupos de trabajo analizarán temas como resultados clínicos, biomarcadores, muestreo biológico y políticas globales.

Se han establecido comités directivos para ambas iniciativas, con Julie representando a Euro-ataxia en ambas. La primera conferencia global de SCA tuvo lugar en Las Vegas en marzo de 2019, y asistieron 120 investigadores de 18 países diferentes. La conferencia consistió en charlas de investigación, presentaciones de pósters y discusiones de grupos de trabajo para planificar cómo funcionará SCA Global. Investigadores de Ataxia de universidades de todo el mundo contribuyeron, y hubo un gran interés por parte de las compañías biotecnológicas y farmacéuticas que patrocinaban el evento y participaban activamente en la conferencia. La primera conferencia mundial de ARCA está prevista para 2020.

 

Cathalijne van Doorne

‘ Representando la Euro-ataxia en los Comités Europeos’

Cathalijne van Doorne es el presidente de Euro-ataxia, así como un representante de ADCA Vereniging Nederland. Dio una visión general de los diversos comités a los que pertenece, y cómo trabaja duro para representar a la comunidad de ataxia en Europa.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) regula y aprueba medicamentos para su uso en toda Europa. Dentro de la EMA, Cathalijne pertenece al Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC). Este Comité es responsable de evaluar y monitorear la seguridad de las medicinas humanas, y Cathalijne representa a las organizaciones de pacientes en el Comité.

Como vicepresidente de la Federación Europea de Asociaciones Neurológicas (EFNA), Cathalijne describió su enfoque para este año, que serán las personas más jóvenes afectadas por trastornos neurológicos. Están trabajando para reducir el estigma asociado con las afecciones neurológicas, y se centran en cómo los jóvenes afectados por afecciones cerebrales, mentales y de dolor pueden trabajar. Recientemente lanzaron su Libro de Evidencia actualizado, que es un plan estratégico sobre cómo brindar una mejor atención a las personas con afecciones neurológicas en la UE.

Cathalijne habló sobre algunas campañas de Twitter en las que participa actualmente, incluidas #BrainLifeGoals. La campaña #BrainLifeGoals creará conciencia sobre el impacto de las enfermedades neurológicas al explorar los sueños y las aspiraciones de quienes viven con un trastorno cerebral. Compartir #LifeGoals se ha convertido en una tendencia popular en las redes sociales. #LifeGoals son los deseos a menudo frívolos que las personas tienen, por ejemplo, poseer un bolso de diseñador, conocer a una estrella del pop en particular o conducir un Maserati. En esta campaña, darán un nuevo giro a la tendencia #LifeGoals al compartir #BrainLifeGoals.

Quienes viven con afecciones cerebrales no necesariamente tienen el lujo de tener sueños frívolos. Las suyas son cosas fundamentalmente más importantes: tal vez caminar sin dolor, tener acceso a un empleo o vivir una vida libre de estigma.

Cathalijne habló sobre la importancia de involucrar a los pacientes en la investigación. Ella ha hablado sobre esto anteriormente en el Parlamento Europeo, donde utilizó el ejemplo de la ataxia para demostrar que los pacientes y los investigadores no siempre están de acuerdo sobre el resultado más importante para la investigación. Muchas personas con ataxia dicen que lo que más temen es perder la capacidad de hablar o ver. Sin embargo, los investigadores a menudo se centran en la distancia que los pacientes pueden caminar. Desde que dio esta charla en el Parlamento Europeo, Cathalijne se enteró de que algunas compañías farmacéuticas comenzaron a utilizar el ejemplo de la ataxia para demostrar la importancia de la participación del paciente.

 

Profesor Subramony

‘Avances en el tratamiento de las ataxias’

El Profesor Subramony es un neurólogo en Florida, con un interés especial en enfermedades neuromusculares y neurogenética. Habló sobre desarrollos interesantes en el campo de la terapia génica en el tratamiento de las ataxias.

La ataxia de Friedreich (FA) es causada por un error (o mutación) en el gen de la frataxina. La terapia génica, una posible opción de tratamiento, implica reemplazar este gen mutado con una versión no mutada. Un obstáculo importante para superar en el campo de la terapia génica es cómo transportar el gen no mutado a la región correcta del cuerpo y cómo evitar que se destruya en el camino. El profesor Subramony habló sobre un virus, conocido como AAV, que actualmente es el vector más conocido. El AAV no es tóxico para los humanos, no puede replicarse y no inserta el nuevo ADN en el genoma del huésped; que son todas propiedades útiles al planificar estudios de terapia génica. Mostró evidencia de que el vehículo AAV puede usarse para administrar el gen de frataxina a ratones con FA, y que esto mejoró su movimiento.

Algunas de las ataxias espinocerebelosas (SCA) son causadas por mutaciones en los genes, que resultan en la producción de proteínas dañinas. El profesor Subramony habló sobre las formas en que dichos genes podrían ser «derribados» para evitar la producción de la proteína.

Todavía hay problemas que superar cuando se planifica probar estos tratamientos en la clínica. Por ejemplo, los vehículos de virus son difíciles de fabricar en grandes cantidades, y existe la posibilidad de que las personas reaccionen a estos vehículos como lo harían ante un virus dañino. Sin embargo, hay una serie de estudios preclínicos en curso en terapia génica, y esta es un área prometedora de investigación.

 

Profesor Chris Miall

‘Impactante y sacudiendo el cerebelo’

El profesor Chris Miall es profesor de neurociencia motora en la Universidad de Birmingham. Estudia el papel del cerebelo en el aprendizaje motor y habló sobre la estimulación del cerebelo como una manipulación experimental y un tratamiento potencial para las afecciones motoras.

La estimulación eléctrica transcraneal (TES) es un método mediante el cual se pasa una corriente de muy baja intensidad a través del cerebro, simplemente colocando electrodos en el cuero cabelludo. Esta corriente no activa o daña directamente las neuronas, sino que aumenta o disminuye la posibilidad de que se activen.

Esta corriente puede dirigirse específicamente al cerebelo (es decir, «Chocar y sacudir el cerebelo»). La profesora Miall mostró evidencia de que las personas que reciben esta estimulación en el cerebelo son capaces de aprender tareas motoras simples con mayor facilidad. Esto sugiere que la función motora puede mejorarse utilizando esta técnica y, de hecho, ha demostrado tener éxito en mejorar la función motora en una serie de afecciones, incluidas la enfermedad de Parkinson, la parálisis cerebral y la lesión de la médula espinal. Un pequeño ensayo clínico de 19 pacientes con ataxia también demostró que el TES podía mejorar los síntomas. Se pueden ver mejoras por hasta tres meses. Ataxia UK está financiando actualmente un estudio adicional, para determinar si repetir el tratamiento podría extender los efectos por más de tres meses.

Como ejemplo de otra técnica experimental de estimulación cerebral, la profesora Miall también mostró evidencia de que el cerebelo está involucrado en la cognición. Aunque las deficiencias en la cognición no siempre están asociadas con la ataxia, existen algunas pruebas que sugieren que a veces ocurre. Describió cómo se puede medir qué tan rápido una persona puede procesar el lenguaje hablado midiendo sus movimientos oculares. Si alguien mira la imagen (abajo) y oye la frase ‘El hombre vigilará el bote’, sus ojos se moverán a la imagen del bote mientras se pronuncia la palabra bote. Sin embargo, si la misma persona escucha la frase ‘El hombre navegará el bote ‘, sus ojos se moverán a la imagen del bote al escuchar la palabra’ navegar ‘. Esto muestra un nivel de procesamiento cognitivo, porque la persona puede predecir rápidamente de qué se tratará la oración, incluso antes de escuchar la palabra barco.

Si la persona que realiza la prueba tiene problemas con el procesamiento cognitivo, el tiempo que les toma mirar la imagen del bote será más largo. El profesor Miall demostró que después de la estimulación magnética transcraneal (EMT), los tiempos de respuesta se hicieron más largos, lo que implica el cerebelo normal en el procesamiento del lenguaje. Por el momento, sin embargo, no hay pruebas sólidas de que el TMS pueda aliviar los síntomas clínicos.

Profesor Dagmar Timmann

‘Manejo de las ataxias’

El profesor Timmann es neurólogo y vive en Essen, Alemania, y dirige un laboratorio de investigación muy activo. El profesor Timmann habló sobre cómo ha cambiado el diagnóstico y el tratamiento de las ataxias a lo largo de los años, y la mejor práctica actual para tratar las ataxias.

El profesor Timmann comenzó con una visión general interesante de cómo ha cambiado el diagnóstico de ataxia en los últimos 30 años. Hoy estamos familiarizados con los diferentes tipos de ataxia; ataxias espinocerebelosas (ACS), de las cuales se han identificado más de 45 tipos, ataxia de Friedreich, ataxia esporádica, por nombrar algunos. Sin embargo, hace 30 años, los únicos diagnósticos disponibles eran ataxia cerebelosa idiopática de inicio tardío, enfermedad de Nonne-Pierre-Marie o ataxia de Friedreich. Esto realmente destacó cuán lejos ha llegado el campo en la capacidad de diagnosticar a las personas con una forma específica de ataxia.

La fisioterapia y la terapia del habla se describieron como los pilares del tratamiento. El profesor Timmann recomendó que cuanto más fisioterapia pueda hacer un paciente, mejor. La fisioterapia también es probablemente más efectiva cuando se comienza temprano en la progresión de la afección. El profesor Timmann mostró evidencia de que dos semanas de entrenamiento postural mejoraron el equilibrio en las ataxias.

Aunque actualmente no hay tratamientos específicos para la ataxia, el profesor Timmann comentó que este es un momento emocionante para el campo de la ataxia, ya que los tratamientos genéticos están en el horizonte.

La profesora Timmann también habló brevemente sobre un proyecto en el que espera comenzar a trabajar pronto, para estudiar el papel del cerebelo en el procesamiento de la emoción.

 

Empresas farmacéuticas involucradas en las ataxias: una actualización

En esta sesión, Taylor Fields de IntraBio y el Dr. Uwe Meya de Minoryx Therapeutics ofrecieron actualizaciones sobre ensayos clínicos en curso en sus empresas.

IntraBio está desarrollando terapias para afecciones neurodegenerativas, basándose en la experiencia de sus investigadores fundadores de la Universidad de Oxford y la Universidad de Munich. El medicamento que están desarrollando actualmente para la ataxia se basa en una sustancia química llamada N-acetil-leucina. Este producto químico existe en dos formas diferentes, conocidas como enantiómeros L y D, y también se puede administrar como una mezcla de L y D. IntraBio ha demostrado que la forma L es activa en la mezcla para el tratamiento a largo plazo de afecciones neurodegenerativas. Por lo tanto, han hecho un medicamento que contiene solo la forma L (IB1001), para probarlo para aliviar los síntomas de la ataxia. IB1001 se está probando actualmente en varias afecciones neurodegenerativas, incluida la ataxia-telangiectasia (AT). IntraBio espera expandir esto para incluir la ataxia cerebelosa en el futuro.

Minoryx Therapeutics está comenzando una prueba de fase 2 de su compuesto MIN-102 en personas con ataxia de Friedreich. Anteriormente han demostrado en las células que MIN-102 mejora la función de las mitocondrias, que se ve comprometida en la FA. Un estudio inicial de esta droga en sujetos de control mostró buena seguridad y confirmó que la droga llegó al cerebro. La prueba de fase 2, en personas con FA, comenzó en abril de 2019 en varios países de Europa (Alemania, Bélgica, Francia y España).