Ataxia de Friedreich: la terapia genética en el camino correcto

Fuente, 09/04/2018

La ataxia de Friedreich, la ataxia hereditaria más común, es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es incurable hasta la fecha. Sin embargo, un equipo de Inserm ha logrado por primera vez restaurar las funciones motoras de ratones que presentan un ataque neurodegenerativo que imita el observado en humanos.

Un equipo de Inserm se está enfocando en la terapia genética para frenar la degeneración neuronal que afecta a las personas con ataxia de Friedreich. Esta enfermedad se manifiesta por trastornos del equilibrio y la coordinación de los movimientos voluntarios (ataxia), pero también por afectación cardíaca, diabetes y, a menudo, trastornos osteoarticulares (escoliosis, pies huecos). Es una enfermedad genética causada por una mutación que afecta el gen de la frataxina. La mutación provoca una pérdida de la función de esta proteína esencial para la actividad de las plantas de energía de la célula, la mitocondria .

La rara ataxia de Friedreich afecta a aproximadamente 1 en 50,000 personas, o aproximadamente 1,300 pacientes en Francia. Apareciendo generalmente alrededor de la edad de 9-14 años, su curso y los síntomas varían de paciente a paciente. Sin embargo, la incapacidad para caminar generalmente ocurre de 10 a 20 años después de los primeros síntomas. No existe tratamiento hasta la fecha.

En 2014, el equipo de Hélène Puccio, Directora de Investigación Inserm en el Instituto de Genética y Biología Molecular y Celular * (Estrasburgo), desarrolló una terapia génica utilizando un vector vírico de viral llevando una copia funcional del gen de frataxina. El objetivo era combatir las anomalías cardíacas asociadas con la enfermedad en un modelo de ratón. Este enfoque dio sus frutos y no solo evitó los síntomas, sino que también los revertió. Sin embargo, en ausencia de un modelo animal confiable para estudiar la degeneración neuronal, no se pudo probar la terapia contra este componente de la enfermedad.

Cuatro años después, los investigadores no solo presentan un nuevo modelo animal que reproduce la ataxia sensorial y cerebelosa de la enfermedad de Friedreich, sino que también muestran, utilizando este nuevo modelo, la efectividad de una terapia genética destinada a curar las síntomas neurológicos.

Una ventana terapéutica para actuar

» La disfunción neuronal comienza en las neuronas propioceptivas de los ganglios dorsales raíz presentes a lo largo de la columna vertebral, pero también está presente en el cerebelo. Las neuronas propioceptivas son responsables de la sensibilidad profunda. Pueden posicionarse en el espacio de saber dónde las diferentes partes de su cuerpo con los ojos cerrados. su pérdida obligados a reajustar sus movimientos permanentes. alcanzar el cerebelo, incluyendo la de núcleo dentado, acentúa los problemas con la dificultad para controlar los movimientos voluntarios». Hélène Puccio explica que su equipo ha logrado reproducir algunos de estos eventos en ratones mediante la desactivación del gen de la frataxina en las neuronas propioceptivas, así como en las células de Purkinje y los núcleos grises presentes en el cerebelo.

Los investigadores luego observaron la pérdida de la función de estas células, sin que implique su desaparición inmediata: esto sugiere la existencia de una ventana terapéutica durante la cual todavía sería posible restaurar la actividad de estas neuronas. Queda por verificar que también existe en humanos y, si es el caso, definir su duración. » En el ratón, las neuronas no mueren de inmediato, la ventana terapéutica es de aproximadamente diez semanas, que es muy larga «, dice Hélène Puccio.Pero en pacientes con ataxia de Friedreich, no está claro si las neuronas propioceptivas todavía están presentes en el momento del diagnóstico. Solo los datos obtenidos en las autopsias post mortem, años después del inicio de la enfermedad, muestran que las neuronas propioceptivas han desaparecido «, explica.

Una regresión de los síntomas

Efectos de la terapia génica de la ataxia de Friedreich en un modelo de ratón de la enfermedad © Hélène Puccio

Los investigadores utilizaron su nuevo modelo para probar la eficacia terapéutica de la terapia génica: un vector viral que contiene una copia funcional del gen de la frataxina se inyectó a los animales por vía intravenosa e intracerebelosa, para garantizar para llegar a todas las células diana que ya no expresan frataxina. Unos días más tarde, encontraron una restauración de la actividad celular y una regresión de los síntomas con un retorno al comportamiento normal.

El siguiente paso sería ir a la clínica, pero esta fase aún es demasiado pronto. » Primero, necesitas desarrollar un vector viral que pueda usarse clínicamente, probar la mejor ruta para su administración, verificar su distribución en el cuerpo, decidir qué pacientes incluir, debes tratarlo en una etapa muy temprana. cuando los síntomas son modestos, o espera con el riesgo de que las neuronas ya hayan desaparecido? «, pregunta el investigador.

Mientras tanto, el desarrollo de este nuevo modelo animal permite al equipo comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad y la desregulación de las neuronas, con quizás nuevos tratamientos en la clave.

nota
* Unidad Inserm 964 / CNRS / Universidad de Estrasburgo, Instituto de Genética y Biología Molecular y Celular (IGBMC) equipo de los mecanismos fundamentales y fisiopatológicos involucrados en las ataxias recesivas , Illkirch