Los antioxidantes aumentan los niveles de frataxina en las células de ataxia de Friedreich

Fuente, 7 DE AGOSTO DE 2018

Los compuestos antioxidantes específicos y derivados fueron capaces de aumentar los niveles de la proteína  frataxina  en las células de pacientes con ataxia de Friedreich (FA), de acuerdo con investigadores de la Universidad Estatal de Arizona en Tempe.

Su estudio, “Los antioxidantes de fenotiazina aumentan la biogénesis mitocondrial y los niveles de frataxina en las células de ataxia de Friedreich “, aparecieron en la revista  MedChemComm.

FA es causada por una mutación en el gen FXN , lo que conduce a una producción reducida de frataxina, una proteína clave para el correcto funcionamiento de las mitocondrias: centrales eléctricas productoras de energía de las células. Una deficiencia de frataxina está asociada con la acumulación de hierro en las mitocondrias, una mayor sensibilidad al estrés oxidativo y una producción de energía deteriorada.

Las fenotiazinas son una clase de compuestos caracterizados por tres estructuras anulares de carbono e hidrógeno, y con átomos de azufre y nitrógeno. Esta estructura general se ha utilizado en el desarrollo de medicamentos con una amplia gama de propiedades biológicas.

Estudios previos revelaron que el azul de metileno (MB), un derivado de la fenotiazina, aumentaba los niveles de frataxina en las células de pacientes con AF.

Tanto MB como su compuesto análogo violeta de metileno (MV) son capaces de alterar la producción de energía en las mitocondrias bajo condiciones de enfermedad, y potencialmente podrían suprimir el estrés oxidativo asociado, dijeron los científicos. El trabajo anterior mostró que los derivados de MV también protegían las células contra los eventos dañinos.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que la modificación de la violeta de metileno podría generar compuestos con propiedades óptimas. Compararon los análogos de azul de metileno descritos anteriormente con los productos derivados de MV recién sintetizados.

En los linfoblastos, células inmaduras que pueden convertirse en glóbulos blancos maduros, de pacientes con ataxia de Friedreich, los análogos MB con cadenas laterales (unidas a la parte central de la molécula) que contienen de 5 a 13 átomos de carbono (denominados 3a-5a) mostraron toxicidad celular aumentada.

A su vez, MV y uno de sus análogos también demostraron toxicidad celular después de 48 horas, pero menos pronunciada que MB y compuestos relacionados.

Los datos también mostraron que en células FA con estrés oxidativo, el azul de metileno y los análogos con cadenas laterales de carbono más cortas eran más protectores a una concentración más baja que a una concentración más alta. Los compuestos con cadenas más largas mostraron una mejor protección celular. Los efectos protectores de las células derivadas de MV aumentaron con concentraciones más altas y cadenas más largas.

Experimentos posteriores exploraron la capacidad de mejorar la producción de trifosfato de adenosina (ATP), la moneda energética de la célula.

El aumento de la generación de ATP sin producir toxicidad celular es necesario para el uso terapéutico de cualquier coenzima Q10- antioxidante relacionado, dijeron los investigadores.

Estos compuestos deberían poder unirse a los complejos mitocondriales, parte del proceso de producción de energía, pero no de manera estricta, para no inhibirlos, anotaron los autores.

MB y derivados con cadenas laterales de carbono más cortas, así como MV y su derivada 3b (cadena lateral de 5 carbonos), redujeron fuertemente los niveles de ATP en concentraciones más altas. El análogo de MB 6a y los derivados de MV 4b y 6b (11-16 cadenas laterales de carbono) aumentaron los niveles de ATP en concentraciones más bajas, pero lo suprimieron en la concentración más alta.

Los investigadores luego encontraron que tanto MB como MV aumentaban los niveles de frataxina y la producción celular de mitocondrias en células derivadas de pacientes con ataxia de Friedreich.

Sus derivados mostraron en su mayoría efectos similares, pero con algunas excepciones. El análogo violeta de metileno 4b no fue efectivo en ambas dosis probadas, lo que, según los autores, “subraya la capacidad de pequeñas diferencias estructurales para soportar cambios reales en el potencial beneficio terapéutico”.

Además, una exposición de cinco días reveló que los niveles aumentados de frataxina se asociaron con una mejor generación de clústeres de hierro y azufre, proteínas que participan en la producción de energía mitocondrial.

Aunque se necesitan estudios futuros para comprender cómo MB / MV y sus análogos aumentan los niveles de frataxina, los científicos plantearon la hipótesis de que puede implicar niveles alterados del gen FXN (producción de proteínas) o cambios en el metabolismo de la frataxina.