Las mutaciones en el gen de la frataxina a menudo empeoran a medida que los pacientes envejecen, según un estudio

Fuente, 4 DE ENERO DE 2018

En pacientes con ataxia de Friedreich, la gravedad de la mutación en el gen de la frataxina puede empeorar con el tiempo, según un estudio publicado en la revista PLoS ONE .

Esta información tiene un impacto en la comprensión del momento del inicio de los síntomas, y es crucial para el desarrollo y la interpretación de los ensayos clínicos, dijeron los investigadores detrás del estudio.

La mutación en el gen de frataxina consiste en repeticiones de tres bloques de construcción de ADN: GAA. Estos estiramientos repetidos evitan que la maquinaria de fabricación de proteínas produzca proteínas de frataxina. Mientras que los genes son típicamente estables, lo que significa que mantienen su secuencia a lo largo de la vida de una persona, aquellos que contienen secuencias repetidas anormales no lo son.

Si bien los investigadores han sido conscientes de que los tripletes de GAA en el gen de la frataxina pueden expandirse durante la vida de un paciente, no ha habido exploración sistemática sobre si la mutación del gen es más severa en ciertos tejidos o cuán comunes son dichas expansiones.

En el estudio, “inestabilidad somática de la GAA ampliada se repite en la ataxia de Friedreich”, los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham se propusieron responder una serie de preguntas importantes relacionadas con este tema.

¿La longitud de repetición de la GAA está relacionada con el tipo de tejido?, se preguntaron, dudando si esto podría explicar por qué ciertos órganos tienden a ser más comúnmente afectados. ¿Estas expansiones se hacen más grandes o más pequeñas con el tiempo en un paciente?, también preguntaron, y ¿los diferentes tejidos tienen el mismo número de repeticiones?

Para responder a estas preguntas, analizaron el gen en el corazón, la corteza cerebral, la médula espinal, la corteza cerebelosa y los tejidos pancreáticos de 15 pacientes fallecidos de ataxia de Friedreich .

Tal como sospechaban, encontraron longitudes de repetición variables entre diferentes tejidos del mismo paciente. Los pacientes tenían en promedio entre 428 y 914 GAA en los cinco tejidos analizados. En el corazón y el páncreas, el gen tendía a ser particularmente expandido con un promedio de 752 repeticiones, en comparación con 551 a 614 repeticiones en los otros tejidos.

También encontraron evidencia de inestabilidad genómica significativa, lo que significa que las repeticiones se multiplicaron o se acortaron a medida que se dividieron las células en estos tejidos.

Dado que las células de la piel derivadas de los pacientes, llamadas fibroblastos y los linfocitos de la sangre a menudo se utilizan para estudiar la ataxia de Friedreich, el equipo siguiente comparó los tipos de células de 16 muestras pareadas. Resultó que los linfocitos tenían muchas más repeticiones que los fibroblastos. El gen tenía más probabilidades de expandirse en las células sanguíneas.

Por lo tanto, para comprender cómo puede ocurrir dicha expansión a lo largo del tiempo, el equipo finalmente realizó análisis repetidos sobre los linfocitos de pacientes seguidos a lo largo del tiempo. Estos pacientes fueron seguidos durante siete a nueve años. En la mayoría de ellos, el gen se expandió con el tiempo. La expansión promedio fue un aumento anual de alrededor de cuatro repeticiones GAA.

Al igual que en los otros experimentos, la probabilidad de expansión se relacionó con la duración de la repetición, por lo que las repeticiones más largas se expandieron más rápidamente.

Estos hallazgos pueden explicar por qué los síntomas aparecen en ciertos tejidos y probablemente contribuyen a la velocidad de progresión de la enfermedad, según los investigadores.

Los datos también sugieren que los investigadores deben tener cuidado al comparar datos de diferentes tejidos. Los estudios que emplean particularmente linfocitos, a menudo utilizados en ensayos clínicos, deben tener en cuenta la velocidad a la cual la mutación del gen cambia para generar datos significativos, concluyeron.