Según un estudio, las modificaciones químicas en las moléculas terapéuticas potenciales pueden aumentar la eficacia en el tratamiento deFA

Fuente, 13 DE MARZO DE 2018

Los investigadores modificaron dos nuevas clases de fármacos, conocidos como ARN dúplex y oligonucleótidos antisentido, dirigidos contra el gen de la Frataxina ( FXN ), que tenía un efecto terapéutico en las células de pacientes con ataxia de Friedreich .

El estudio titulado, ” Activación de la expresión de proteína de Frataxin por oligonucleótidos antisentido que se dirigen a la repetición expandida mutante “, se publicó en la revista Nucleic Acid Therapeutics .

La Ataxia de Friedreich (AF) es causada por una disminución en los niveles de proteína FXN, que ocurre debido a una mutación conocida como una repetición de trinucleótido GAA que está presente en la secuencia de ADN del gen FXN . Esta mutación interfiere con un proceso llamado transcripción (producción de moléculas de ARN basadas en la secuencia de ADN). Sin embargo, en este caso, durante la transcripción, se forma una estructura, llamada R-Loop, que impide el proceso adecuado.

Eso hace que las drogas que aumentan la proteína FXN y restaurar a niveles normales una terapia potencial para FA. Los científicos desarrollaron moléculas que pueden reconocer la repetición GAA expandida en el gen FXN y activar la transcripción. Estas moléculas incluyen ARN dúplex (ARNds) y oligonucleótidos antisentido (ASO).

Los resultados de un estudio previo mostraron que los dsRNAs y los ASOs podían activar la expresión de la proteína FXN en o cerca de los niveles encontrados en las células sanas.

En este estudio, los investigadores intentaron explorar el potencial de dsRNAs y ASO que se modifican químicamente para ver si eso afectaría positivamente su capacidad para activar la expresión de FXN.

En primer lugar, los investigadores demostraron que se observó la activación de FXN en todas las líneas celulares derivadas de pacientes que se probaron, lo que sugiere que estas drogas podrían tener el potencial de tratar a muchos pacientes con FA con la mutación GAA expandida.

A continuación, los investigadores mostraron que el aumento de la expresión de la proteína FXN se lograba mediante ASO y dsRNA que tenían una serie de diversas modificaciones químicas. Algunas de estas modificaciones químicas incluyeron la adición de ácido 2′-Deoxy-2′-fluoro-beta-d-arabinonucleico, modificaciones de BNA y 2′-metoxietilo.

Un ASO, Spinraza (nusinersen), se aprobó   a finales de 2016 para el tratamiento de la atrofia muscular espinal. Curiosamente, este medicamento contiene una modificación química 2′-metoxietilo, lo que indica que los ASO con modificaciones químicas se pueden usar con éxito para tratar enfermedades genéticas.

Por lo tanto, los autores concluyen que “la activación exitosa de genes por diferentes ASO químicamente modificados y dsRNAs sienta una base firme para evaluar enérgicamente a los candidatos para el desarrollo clínico”.