La terapia génica revierte completamente los cambios de ataxia de Friedreich en el modelo de ratón, según un estudio

Fuente, 5 DE JUNIO DE 2018

Un enfoque de terapia génica para administrar frataxina, la proteína que es deficiente en pacientes con ataxia de Friedreich (AF), fue capaz de revertir los cambios relacionados con la enfermedad en un nuevo modelo de la enfermedad en ratones, informa un estudio francés.

El estudio, ” Reversión rápida y completa de la ataxia sensorial mediante terapia génica en un nuevo modelo de ataxia de Friedreich “, apareció en la revista Molecular Therapy .

La ataxia sensorial, la falta de coordinación del movimiento debido a la pérdida de información sensorial sobre la posición del cuerpo, es un evento temprano en FA. Los síntomas neurológicos en esta enfermedad se deben principalmente a la degeneración de las neuronas sensoriales y sus fibras nerviosas en la médula espinal y el cerebelo.

Las posibles terapias para AF pueden provenir de diversos enfoques, incluida la terapia génica. Los autores demostraron previamente que una estrategia de terapia génica que utiliza virus inocuos para administrar frataxina podría prevenir y revertir la miocardiopatía o la enfermedad del músculo cardíaco, en un modelo de FA en ratones. Sin embargo, la pregunta de si el daño sensorial del nervio periférico (neuropatía) podría revertirse permaneció sin respuesta.

En este estudio, los científicos desarrollaron un nuevo modelo de ratón FA, que consideraron más adecuado para probar estrategias de terapia génica para la ataxia sensorial primaria asociada con este trastorno.

Este nuevo modelo se dirige más específicamente a las neuronas propioceptivas, que son responsables de transmitir información sobre la posición, el movimiento y el equilibrio del cuerpo. Los ratones también se diseñaron para permitir la eliminación condicional de frataxina en células que expresan parvalbúmina, una proteína de unión a calcio involucrada en diversos procesos fisiológicos, como la contracción muscular, y que se encuentra en músculos, cerebro y otros tipos de tejido.

Los investigadores encontraron que el nuevo modelo imita la ataxia sensorial y el daño nervioso asociado con FA, aunque con un curso más rápido y severo. Los ratones exhibieron una pérdida progresiva de coordinación y alteraciones de la marcha.

También observaron que las alteraciones en el sistema nervioso central, incluido el cerebelo, ocurrían después del inicio de la enfermedad en la periferia. Las neuronas que carecen de frataxina, aunque son disfuncionales, podrían sobrevivir durante muchas semanas, informaron los científicos.

A continuación, administraron vectores virales (portadores) que contienen frataxina en la vena, lo que impidió por completo el inicio del daño del nervio sensorial periférico. La administración intravenosa y cerebral combinada de estos vectores después de la aparición del deterioro del comportamiento revirtió los cambios conductuales, fisiológicos y celulares en una semana.

“Nuestros resultados demuestran claramente que las neuronas propioceptivas deficientes en frataxina con fenotipo severo sobreviven durante varias semanas y pueden ser rescatadas rápida y completamente mediante terapia génica en el modelo de ratón”, escribieron los investigadores. “Por lo tanto, este estudio establece la prueba preclínica de concepto para el potencial de la terapia génica en el tratamiento de la neuropatía sensorial FA”.

Se trata de terapia génica con virus adenoasociados.

En conclusión, nuestros resultados demuestran el gran potencial de entrega con AAV para restaurar la expresión de frataxina en DRG y rescatar la gliopatía y neuropatía sensorial asociada a la deficiencia de frataxina , incluso en animales severamente afectados. Si bien esto es alentador para el desarrollo de un enfoque terapéutico en entornos clínicos, la neuropatología en humanos es compleja, y el estado de las neuronas propioceptivas en pacientes con AF en las primeras etapas de la enfermedad sigue sin estar determinado. Los ratones sin embargo desarrollaron un fenotipo cerebral, esto no es un fenotipo que ocurre en pacientes con AF, aunque es importante para alcanzar a las células de Purkinje y al núcleo dentado en el cerebelo de pacientes AF. Para mejorar el enfoque terapéutico, sería de interés para optimizar la transducción cerebral global, especialmente al cerebelo, una nueva generación de vectores AAV.