La terapia génica es cada vez más común para las enfermedades raras

Fuente, 29 de mayo de 2018

Ahora que los mejores vectores y las herramientas de edición de genoma están disponibles, las curaciones pueden estar a la mano

Los trastornos raros que pueden ser susceptibles a la terapia génica administrada por AAV incluyen la deficiencia de ácido carboxílico descarboxilasa, la hemofilia A, la hemofilia B y la atrofia muscular espinal.

Resurgente en el campo de la ingeniería biomédica y el ensayo clínico, la terapia génica debe su nueva vitalidad a una mejor comprensión de las enfermedades raras, el descubrimiento de nuevos vectores de administración de genes y el desarrollo de la tecnología de edición del genoma específico del sitio. Ya impulsando nuevos brotes, la terapia genética puede florecer si extiende sus raíces profundamente en una base de fabricación cada vez más fértil. Las tendencias manufactureras que nutren el crecimiento de la terapia génica incluyen el desarrollo de sistemas de producción para vectores de virus adenoasociados (AAV) para la administración de genes.

Todos estos avances alientan a los desarrolladores de terapias genéticas a replantear nuevas afirmaciones en territorios con trastornos raros, donde la terapia génica se aplicó por primera vez antes de que la mayoría de los ensayos clínicos abandonaran los trastornos monogénicos, como la inmunodeficiencia combinada grave, la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne ( DMD), a trastornos poligénicos (como enfermedad cardíaca, diabetes y cáncer).

Los trastornos monogénicos resistieron la terapia génica temprana, que luchaba por lograr la expresión a largo plazo de genes que se introdujeron con la intención de reemplazar o alterar genes defectuosos. Además, los trastornos monogenéticos, que afectan a poblaciones de pacientes pequeños, parecían ofrecer una recompensa comercial limitada.

Dado que las terapias genéticas contra los trastornos monogénicos ahora parecen más viables desde una perspectiva tecnológica, se están reconsiderando los viejos supuestos comerciales. Sigue siendo cierto que los trastornos monogenéticos afectan a relativamente pocas personas, pero los trastornos monogenéticos son numerosos. De hecho, representan aproximadamente el 80% de los 7.000 trastornos poco frecuentes que se han identificado.

El cultivo de la terapia génica para trastornos raros no se limita a compañías farmacéuticas, de biotecnología y de dispositivos médicos. Este tipo de terapia genética también cuenta con el apoyo del gobierno. Por ejemplo, el Fondo Común de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) ha asignado aproximadamente $ 200 millones para la red NIH de enfermedades no diagnosticadas para «acelerar el diagnóstico de afecciones poco diagnosticadas y no diagnosticadas … y descubrir los mecanismos subyacentes de la enfermedad asociados con estas afecciones».

Además, el NIH lanzó la Terapéutica para Enfermedades Raras y Olvidadas (TRND), un programa que supervisa una serie de proyectos piloto para abordar obstáculos específicos en el desarrollo de la terapia génica. En colaboración con la biotecnología y los grupos académicos, la TRND espera ampliar la fabricación de vectores genéticos y difundir las mejores prácticas para lograr la aprobación regulatoria de nuevas terapias génicas.

Opciones de entrega

«Este es un momento muy emocionante para la terapia génica en enfermedades raras», dijo Philip J. Brooks, Ph.D., director del programa, División de Innovación Clínica y Oficina de Investigación de Enfermedades Raras, Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales, NIH. «Están surgiendo dos plataformas de vectores virales: AAV para terapia génica in vivo y lentivirus para terapia génica ex vivo que involucra células madre hematopoyéticas».

En la reciente Conferencia sobre Terapia Génica para Trastornos Raras 2018 en Boston, Casey A. Maguire, Ph.D., profesora asistente de neurología de la Escuela de Medicina de Harvard, se hizo eco de la postura optimista del Dr. Brooks. El Dr. Maguire dirigió un taller sobre el conjunto actual de vectores AAV, tecnologías de administración con capacidad mejorada de identificación y transporte de tejido, y estrategias de redosificación que pueden evitar las complicaciones de la respuesta inmune.

El Dr. Maguire indicó que su equipo de investigación está actualmente involucrado en «varias aplicaciones de terapia génica, desde amplias estrategias de entrega para enfermedades específicas, como sordera hereditaria y tumores cerebrales , así como enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer y la adrenoleucodistrofia ligada a X».

Los vectores de administración de AAV, mantuvo el Dr. Maguire, pueden aplicarse no solo en la investigación de terapia génica, sino también en tratamientos para trastornos poco frecuentes. «Se ha logrado un progreso notable con los vectores AAV», dijo, «pero para aprovechar todo su potencial en una población de pacientes más grande y para más objetivos de enfermedad, se requiere una mayor innovación».

Los AAV poseen varias ventajas. Generan solo respuestas inmunes leves, y se pueden usar distintos serotipos de AAV para administrar genes a muchos tipos de tejidos. Infectan tanto las células que se dividen como las que no se dividen, pero no integran el material genético en el genoma del huésped. El material genético administrado por AAV normalmente permanece fuera del genoma, sirviendo a la célula como una plantilla para la transcripción de proteínas. (Sin embargo, se puede lograr la integración si el AAV también entrega elementos de edición del genoma).

Los trastornos raros que pueden ser susceptibles a la terapia génica administrada por AAV incluyen la deficiencia de ácido carboxílico descarboxilasa, la hemofilia A, la hemofilia B y la atrofia muscular espinal. La tecnología AAV explica el componente de administración de voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna), la primera terapia genética administrada directamente aprobada en los Estados Unidos que se dirige a una enfermedad causada por mutaciones en un gen específico. Luxturna es el único tratamiento aprobado para la enfermedad de la retina hereditaria asociada con las mutaciones del gen bialélico RPE65.

Los vectores lentivirales se han usado para integrar material genético en los genomas de las células que se dividen y no se dividen para avanzar en las aplicaciones de ingeniería celular. Estos vectores también se muestran prometedores en tratamientos experimentales que implican la recolección de células madre del paciente, su manipulación ex vivo y su reinfusión en pacientes. Este enfoque se ha usado para tratar la inmunodeficiencia combinada severa ligada a X (SCID), el síndrome de Wiskott-Aldrich, la adenosina desaminasa-SCID y las leucodistrofias (es decir, adrenoleucodistrofia ligada a X, metacromática y leucodistrofia de células globoides).

Edición del genoma

«Por primera vez, un paciente recibió una terapia destinada a editar con precisión el ADN de las células directamente dentro del cuerpo», dijo Sandy Macrae, Ph.D., CEO de Sangamo Therapeutics. «Estamos en el comienzo de una nueva frontera de medicina genómica. «Estas palabras conmovedoras fueron pronunciadas en noviembre de 2017, cuando el primer paciente en un ensayo de fase I / II, el estudio CHAMPIONS, recibió Sangamo SB-913, una terapia de edición de genoma in vivo deinvestigación para personas con mucopolisacaridosis tipo II (MPS II), también conocido como síndrome de Hunter.

El tratamiento, que se administró en el Hospital de Niños Benioff de la Universidad de California en San Francisco en Oakland, involucra la introducción de un gen correctivo en una ubicación precisa en el ADN de las células hepáticas. Una vez que el gen está en su lugar, en un lugar específico en el gen de la albúmina, debería permitir que las células hepáticas produzcan un suministro estable y para toda la vida de iduronato-2-sulfatasa. Si esta enzima está inactiva o falta debido a una mutación del gen IDS , los carbohidratos tóxicos se acumulan en las células en todo el cuerpo.

SB-913 hace uso de la tecnología de edición de genoma de dedo de zinc (ZFN) de Sangamo, así como de vectores AAV dirigidos al hígado. De acuerdo con una presentación de póster Sangamo en la conferencia WORLD Symposium 2018 , que tuvo lugar en San Diego en febrero pasado, los primeros dos pacientes tratados en el estudio CHAMPIONS toleraron bien la infusión SB-913.

«No se han visto hasta ahora los problemas de seguridad relacionados con el fármaco del estudio», señaló Paul Harmatz, MD, gastroenterólogo pediátrico e investigador principal del estudio CHAMPIONS en el Hospital de Niños UCSF Benioff. «Esperamos que la inscripción de los pacientes restantes proceda según lo programado», agregó Edward R. Conner, MD, director médico de Sangamo, «y para comenzar a informar datos adicionales de seguridad y eficacia inicial para mediados de año».

Respondiendo a una solicitud de un comentario general sobre la edición del genoma, el Dr. Brooks le dijo a GEN que la tecnología es aplicable al tratamiento de múltiples enfermedades. «De hecho», comentó, «el objetivo del nuevo programa del NIH es acelerar el desarrollo de terapias basadas en la edición del genoma».

Microdystrophin Gene Transfer

En la conferencia Gene Therapy for Rare Disorders 2018, Alvaro Amorrortu, director de operaciones de Solid Biosciences, discutió la toma de decisiones estratégicas para escalar la fabricación de terapias génicas. En su presentación, Amorrortu se basó en la experiencia de Solid Biosciences en el desarrollo de terapias para la DMD. En este raro trastorno, las mutaciones en el gen de la distrofina producen bajos niveles de la proteína distrofina y, en consecuencia, una enfermedad muscular degenerativa progresiva. Pocos pacientes sobreviven hasta los 30 años.

«Espero transmitir algunos de nuestros aprendizajes clave de nuestra experiencia aumentando los procesos de fabricación, la capacidad y las capacidades en el creciente área de la terapia génica», dijo Amorrortu a GEN , «especialmente por una rara enfermedad genética con las características únicas y desafiantes de DMD «.

En las operaciones diarias de su compañía, Amorrortu supervisa la fabricación y el desarrollo de procesos. «Nuestro objetivo siempre ha sido el desarrollo responsable de medicamentos», explicó Amorrortu. «Las primeras inversiones en fabricación y desarrollo de procesos han sido una gran parte de ese esfuerzo.

«Desde el principio, hemos querido asegurarnos de que la fabricación no haya inhibido la ruta crítica del desarrollo de fármacos, ya sea que esté proporcionando ensayos clínicos o escala para satisfacer las necesidades del mercado comercial. Esto no siempre ha sido fácil, pero creemos que estamos en el camino correcto «.

En noviembre de 2017, Solid Biosciences anunció que había iniciado actividades de ensayos clínicos para SGT-001, el candidato de transferencia de genes de microdistrofia líder de la compañía para el tratamiento de la DMD. Las actividades incluyeron la dosificación del primer paciente en IGNITE DMD, un ensayo clínico de fase I / II en la Universidad de Florida.

SGT-001 se administró el 14 de febrero de 2018. Varios días después, el paciente fue hospitalizado debido a hallazgos de laboratorio que incluyeron una disminución en el recuento de plaquetas seguido de una reducción en el conteo de glóbulos rojos y evidencia de activación del complemento. «El paciente no mostró signos o síntomas de coagulopatía (trastorno hemorrágico) ni cambios relevantes desde el inicio en las pruebas de función hepática», señaló un comunicado de prensa de Solid Biosciences. «El paciente respondió bien al tratamiento médico y actualmente está asintomático».

Solid Biosciences clasificó este evento inesperado como una Reacción Adversa Seria Inesperada e inesperada (SUSAR) y lo informó a la FDA, que respondió poniendo un suspenso clínico al ensayo. «Estamos trabajando con la FDA para comprender mejor el evento inesperado que resultó en la retención clínica y poner en marcha un plan para monitorear y gestionar eventos potenciales en el futuro», afirmó Ilan Ganot, director ejecutivo de la compañía.

La compañía indicó que sigue confiando en el potencial de SGT-001 para beneficiar significativamente a los pacientes con DMD. En la actualidad, Solid Biosciences continúa trabajando en su cartera de terapias dirigidas a cada faceta de la DMD, desde sus raíces genéticas hasta sus múltiples manifestaciones de la enfermedad.

«La investigación preclínica muestra que la terapia genética tiene el potencial de ralentizar o detener la progresión de la enfermedad, independientemente de la mutación genética subyacente del paciente o la etapa de la enfermedad», dijo Amorrortu. «Esto para nosotros es tremendamente prometedor, no solo desde el punto de vista del desarrollo de fármacos y la ciencia, sino también porque puede marcar una diferencia real en la vida de los pacientes».

Los investigadores que participan en la investigación de la genómica y las terapias genéticas para los trastornos raros y debilitantes creen que este es el momento más emocionante para que los descubrimientos innovadores salgan a la luz. Según Amorrortu, «finalmente vemos que la ciencia se está uniendo, con compañías que tratan pacientes con éxito en ensayos clínicos y ahora a escala comercial. El camino hasta este punto ha sido un desafío con muchos reveses, pero los pacientes con enfermedades genéticas raras no solo necesitan nuestro esfuerzo continuo, sino que se lo merecen «.