Investigadores descubren proteínas clave que rescatan la progresión de la ataxia espinocerebelosa adulta

Fuente, 27 de enero de 2018

Un estudio dirigido por la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) identifica proteínas cruciales que rescatan la progresión de la ataxia espinocerebelosa adulta.

La ataxia espinocerebelosa es un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por una incoordinación progresiva de la marcha, y a menudo se asocia con mala coordinación de las manos, el habla y los movimientos oculares. Existen diferentes tipos de SCA, y estos se clasifican en función del gen mutado (alterado). En la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), el gen causante ATXN1 y sus factores de interacción se determinaron hace más de dos décadas. Sin embargo, SCA1 sigue siendo intratable, y ninguna terapia modificadora de la enfermedad ha llegado a la cabecera clínica.

Al igual que con otras enfermedades neurodegenerativas, la comprensión de las ataxias espinocerebelosas, incluida la SCA1, ha cambiado con el tiempo. Los tipos de neuronas afectadas no son tan específicas como se creía inicialmente, los efectos de estos trastornos no se limitan a órganos individuales, y la SCA podría ser un trastorno del desarrollo que afecta a las neuronas cerebelosas durante la formación del embrión o en la infancia temprana.

Estos cambios en la concepción de las condiciones neurodegenerativas no han disuadido a los investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) de profundizar en los mecanismos subyacentes de estas enfermedades. Los investigadores encontraron previamente la sobreexpresión de YAPdeltaC, la isoforma neuronal de la proteína YAP que está involucrada en la regulación de la expresión génica, previene la muerte atípica inducida por la represión transcripcional (TRIADA) de las neuronas en la enfermedad de Huntington en modelos in vitro. TRIAD es una forma distinta de muerte celular; es extremadamente lenta en comparación con la apoptosis, la necrosis o la autofagia.

En un nuevo estudio, los investigadores probaron más el efecto terapéutico de YAPdeltaC, esta vez en la patología SCA1 en ratones. Publicaron sus hallazgos en Nature Communications.

«Inesperadamente, la expresión de YAPdeltaC en la edad adulta no mejoró la patología y los síntomas de los ratones Atxn1-KI», explica la autora principal del estudio, Kyota Fujita. «En cambio, la expresión YAPdeltaC durante el desarrollo rescató notablemente la patología y los síntomas en la edad adulta».

Los investigadores también encontraron que YAP / YAPdeltaC funcionaba como un coactivador transcripcional de RORα, una proteína esencial para el desarrollo del cerebelo a través de la regulación directa de genes expresados ​​en células de Purkinje, una clase de neuronas GABAérgicas que se encuentran en el cerebelo de ratones. La suplementación de YAP / YAPdeltaC superó con éxito el efecto tóxico de la proteína Atxn1 mutante y restauró la actividad transcripcional de RORα.

«Colectivamente, nuestros resultados indican que el deterioro funcional de YAP / YAPdeltaC por la proteína Atxn1 mutante durante el desarrollo determina la patología adulta de SCA1», dice el autor correspondiente Hitoshi Okazawa. «Creemos que ciertas firmas moleculares generadas durante el desarrollo influyen significativamente en los fenotipos de aparición tardía, y que estas firmas actúan restaurando la expresión génica a niveles óptimos. Por lo tanto, la identificación de estos genes característicos nos permitiría manipular la muerte celular tardía de SCA1 – e incluso otras enfermedades neurodegenerativas, en el futuro «.